卡维地洛治疗射血分数保留心力衰竭的疗效及安全性Meta分析

陈宏，刘涛，邓诗武，侯霁芯，黄磊，王秋林

(1.四川成都市新都区人民医院心内科，成都 610500；2.四川彭州市人民医院老年科；3.成都医学院第一附属医院心内科)

据《中国心血管病报告2017》概要报道，我国现患心血管疾病人数2.9亿，其中，心力衰竭(HF)450万[1]。HF是各种心血管疾病的终末阶段，长期以来，其高患病率和不良预后严重影响着居民健康。既往研究显示，HF在成年人中的患病率1%～3%[2]，van Riet等[3]的系统评价显示HF在老年人群中患病率高达11.8%，而射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)约占其中的一半，随着年龄的增加，HFpEF患病率快速增加。面对我国人口老龄化，尚没有哪种特定治疗能降低HFpEF的发病率和病死率。HFpEF的防治成为一项亟待解决的难题。动物实验表明，卡维地洛能逆转心力衰竭模型小鼠左室重构和改善左室舒张功能[4]既往临床研究也表明，卡维地洛能明显改善射血分数降低心力衰竭(HFrEF)患者的病死率和心力衰竭再次住院率[5]。但卡维地洛在HFpEF患者中疗效不确切，本研究旨在系统评价卡维地洛对HFpEF患者的疗效及安全性，以扩大检验效能。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型所有比较卡维地洛与常规治疗(不包括其他β受体阻滞剂)或安慰剂作为对照的随机对照试验，所有文献均为公开发表，要求资料完整。文献语种限定为中文和英文。

1.1.2研究对象要求年龄大于18岁，其诊断符合2001年ACC/AHA的标准[6]或Framingham标准[7]或左室舒张功能障碍修订标准[8]或慢性心力衰竭诊断治疗指南[9]提出的HFpEF诊断标准。所有纳入实验均经伦理委员会批准，签署知情同意书。

1.1.3干预措施治疗组给予卡维地洛，对照组给予其他药物或安慰剂。两组给药时间、给药剂量不限。

1.1.4结局指标①临床心功能疗效；②左室舒张功能；③全因死亡率；④心力衰竭相关住院率；⑤血浆B型钠尿肽(BNP)；⑥空腹血糖；⑦三酰甘油；⑧胆固醇；⑨不良反应

1.1.5排除标准①除卡维地洛外的其他β受体阻滞剂；②患者基线资料明显不齐；③有使用卡维地洛或β受体阻滞剂的禁忌证。

1.2文献检索

1.2.1数据库检索计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国万方数据库、中国知网数据库，检索卡维地洛治疗HFpEF的随机对照实验，检索时间限定为各数据库建库至2016年12月，检索语种限定为中文和英文。

1.2.2检索策略根据各个数据库的特点，采取相应的策略。中文数据库以射血分数保留心力衰竭、舒张性心力衰竭、卡维地洛、随机等为检索词分别以题目或标题/摘要检索中国生物医学文献数据库、中国万方数据库、中国知网数据库。英文数据库采取主题词与自由词相结合的方式进行检索，英文检索词包括heart failure with preserved ejection fraction、Diastolic Heart Failure、heart failure with normal ejection fraction、carvedilol、Random、control、Trial、randomized controlled trial等。

1.3文献筛选与质量评价由两位研究者独立阅读标题、摘要，排除明显不符合纳入的文献，对可能纳入的文献进一步阅读全文，评价是否符合纳入标准，如遇到不一致的情况，通过讨论决定或由第三位研究者决定是否纳入。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0针对随机对照实验的偏倚风险评估工具[10]评价纳入研究的偏倚风险。

1.4数据提取由2人独立进行数据提取，有分歧时协商确定。提取各研究发表信息，纳入研究的基线特征、试验方法、结局指标等。然后由其余研究者对数据提取资料进行核对，保证其准确性、真实性。

1.5统计学处理采用Cochrane协作网提供的 Revman 5.3统计软件进行分析。二分类变量采用危险比(RR)，计量资料采用均数差(MD)为效应统计量，各效应量均以95%可信区间(95%CI)表示，P<0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验对各项研究结果进行异质性检验。若各研究间不存在异质性时(P>0.01，I2<50%)，采用固定效应模型分析；若各研究间有统计学异质性(P<0.1，Ι2>50%)时，则分析异质性产生的原因，对可能产生异质性的因素,进行亚组分析或进行敏感性分析，分析无临床异质性后采用随机效应模型分析。

2　结果

2.1文献检索结果共检索到相关文献218篇，剔除重复后获得文献161篇，通过阅读标题、摘要后排除129篇，剩余32篇，阅读全文后又排除25篇，最终纳入7个随机对照实验，其中1篇[11]研究地在瑞典，2篇[12,17]研究地在日本，4篇[13-16]研究地在中国。

2.2纳入文献的基本特征基本特征见表1与质量学评价见表2。

2.3Meta分析结果

2.3.1临床心功能疗效共计6个研究[11-16]报告了临床心功能疗效，按照美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级，改善NYHA 1级以上认定为，改善临床心功能疗效为有效，各研究间有统计学异质性(P=0.05,Ι2=55%)，故采用随机效应模型，Meta分析结果显示与对照组相比，卡维地洛能改善HFpEF患者的临床心功能疗效(RR=1.29,95%CI：1.05～1.58，P=0.02)，见图1。

2.3.2左室舒张功能 共有6个研究[11-16]报告了左室舒张功能，以左房室瓣舒张早期血流速度与左房室瓣舒张晚期血流速度比值(E/A值)恒量，其中一个研究[12]的E/A值无法提取。采用随机效应模型Meta分析结果显示，异质性很大(P<0.001,Ι2=95%)。

表1　纳入文献的基本特征

注：T/C为卡维地洛组/对照组；bid为1天2次；CAS为卡维地洛；①为临床心功能疗效；②为左室舒张功能；③为全因死亡率；④为心力衰竭相关住院率；⑤为B型钠尿肽；⑥为空腹血糖；⑦为酰甘油；⑧为胆固醇；⑨为不良反应

表2　纳入研究的方法学质量评价

注：T/C为卡维地洛组/对照组

敏感性分析：去掉一个研究[16]后各研究间有统计学异质性(P=0.02,Ι2=70%)，采用随机效应模型结果显示：与对照组相比卡维地洛组能显著改善HFpEF患者的E/A值(MD=0.20,95%CI：0.11～0.29,P<0.01)(见图2，3)。分析研究[16]产生较大异质性的原因可能与研究样本量偏小、HFpEF诊断标准不一、对照组使用了可能改善左室舒张功能的药物血管紧张素转化酶抑制剂有关。

2.3.3 全因死亡率 共有4个研究[11-13,17]报告了全因死亡率，其中两个[11-12]报告两组全因死亡均为0不纳入Meta分析，固定机效应模型Meta分析显示，卡维地洛不能改善舒张性心力衰竭患者的全因死亡率(RR=0.78,95%CI：0.45～1.36,P=0.38)(见图4)。

2.3.4 心力衰竭相关住院率共3个研究[11-12,17]报告了心力衰竭相关住院率，固定效应模型Meta分析显示，与对照组相比，卡维地洛组不能改善HFpEF患者心力衰竭相关住院率(RR=0.80,95%CI:0.53～1.22,P=0.30)(见图5)。

2.3.5血浆生化指标有3个研究[11-12,17]报告了BNP，其中1个研究[17]数据无法提取，随机效应模型Meta分析显示，两组在改善BNP水平方面差异无统计学意义(MD=-0.90,95%CI：-48.00～40.2,P=0.86)(见图6)。

2.3.6其他指标2个研究[14-15]报告了空腹血糖、三酰甘油、胆固醇，固定效应模型Meta分析结果显示，与对照组相比卡维地洛组降低了空腹血糖(MD=-0.67,95%CI：-0.90～-0.44,P<0.001)、三酰甘油(MD=-0.74,95%CI：-0.92～-0.55,P<0.001)、胆固醇(MD=-0.66,95%CI：-0.86～-0.45,P<0.001)水平(见图7～9)。3个研究[11,13,17]报告了不良反应，包括窦性心动过缓、低血压头晕等，这可能与卡维地洛阻断心脏β受体，导致心肌收缩力减弱、心输出量减少有关。

图1　两组临床心功能疗效(NYHA分级改善)的Meta分析

图2　5个研究的两组E/A比较的Meta分析

图3　4个研究的两组E/A比较的Meta分析

图4　两组全因死亡率比较的Meta分析

图5　两组心力衰竭相关住院率比较的Meta分析

图6　两组血浆BNP水平的Meta分析

图7　两组空腹血糖水平的Meta分析

图8　两组三酰甘油水平的Meta分析

图9　两组胆固醇水平的Meta分析

3　讨论

HFpEF是一组具有典型心力衰竭症状、体征，射血分数正常，以舒张功能不全、左室僵硬、左室顺应性下降为特征的临床综合征[18]。HFpEF是以激活神经内分泌系统、炎症介质生成导致心肌细胞肥大和间质纤维化为主要机制的综合征[19]。卡维地洛作为第三代β受体阻滞剂，其特有的抗氧化作用、降低内皮素-1受体水平、阻断α受体减少细胞外基质形成，从而有利于减缓心肌纤维化形成[20]。同时，动物实验表明β受体阻滞剂能提高HFpEF大鼠的生存率[21]。

本研究显示卡维地洛除了能改善HFpEF患者临床心功能疗效、左室舒张功能外，其余指标如全因死亡率、心力衰竭相关住院率、血浆BNP指标两组差异无统计学意义。但是在J-DHF研究[17]中卡维地洛标准剂量组能显著改善心血管事件的复合终点，另一项研究[11]中，与心率<71次/分组相比，卡维地洛应用于心率>71次/分组的HFpEF能显著提高E/A值。其次在本研究中发现卡维地洛可能会降低血糖、血脂水平，对于糖尿病患者应用卡维地洛可能要慎重。

本研究的局限性：①纳入的大多研究样本量较小，观察时间较短；②纳入研究的质量参差不齐，有些研究没有说明随机产生方法、分配隐藏、盲法等随机对照实验基本步骤；③纳入研究对HFpEF诊断标准不一，有些研究以40%作为射血分数临界点，一些研究为45%、50%；④纳入研究对照组为常规治疗，包含ACEI/ARB、醛固酮拮抗剂等药，两组对比可能混淆了某些药物的疗效；⑤卡维地洛使用剂量、使用方法、使用疗程、人类种群、研究人群合并症不尽相同。

综上所述，卡维地洛能显著改善临床心功能疗效、左室舒张功能，受纳入研究HFpEF诊断标准不规范、研究质量、实验药物剂量等的影响，尚需开展更多高质量的前瞻性试验加以验证。