替格瑞洛治疗老年急性冠脉综合征患者的效果及对炎性因子、心功能的影响

郑舒，周冬翠，毕磊，曹丹阳，张健

(中国人民解放军陆军总医院干一科，北京 100700)

急性冠脉综合征(ACS)在老年人群中具有高发病率、高致死率的特点。血小板的活化、聚集是ACS的重要的病理生理学基础。氯吡格雷作为前体药物在肝内转换起效时间延迟、代谢受CYP2C19基因多态性影响[1]，导致氯吡格雷抵抗发生率高。替格瑞洛无需经过肝酶代谢转化为活性产物，可逆性的结合二磷酸腺苷受体拮抗剂，选择性的抑制P2Y12受体，因此可作为氯吡格雷抵抗的替代治疗药物[2-4]。本研究观察了高龄老年ACS患者服用替格瑞洛抗血小板治疗的有效性、安全性，以及对心功能和炎性因子的影响。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2015年12月至2016月9日在陆军总医院干部病房收治的65岁以上ACS患者87例，随访6个月。根据抗血小板的方案不同，分为替格瑞洛组(44例)和氯吡格雷组(43例)，两组患者的易患因素、基础疾病、临床基础治疗方面具有可比性。所有患者均签署知情同意书，研究方案经我院医学伦理委员会批准。

入选标准:符合ACS诊断标准，包括急性心肌梗死、不稳定性心绞痛，其中急性心肌梗死又分为ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死。

排除标准：阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛过敏；有心肌梗死病史；患自身免疫性疾病或肿瘤；严重肺部疾病或中重度慢性肝、肾功能不全；血小板计数低于100×109/L；有抗凝或抗血小板药物禁忌证；明确消化性溃疡病史。

1.2研究方法替格瑞洛组服用替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司生产)，首次负荷量180 mg，此后，每次90 mg，每日2次。氯吡格雷组给予氯吡格雷(赛诺菲安万特杭州制药有限公司生产)首次负荷300 mg，此后，每日给予75 mg，每日1次。替格瑞洛组和氯吡格雷组均常规给予硝酸酯类制剂、β受体阻滞剂、他汀类药物及血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等基础冠心病治疗，并常规口服阿司匹林100 mg，每日1次。

1.3观察指标患者于治疗后1、3、6个月随访，观察：(1)记录两组患者再发心血管事件(包括心脏原因的死亡、再发心肌梗死和心绞痛)的再住院率，比较两组患者不良反应发生情况。主要终点事件：心血管死亡复合终点、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中。常见不良反应包括：主要出血，次要出血及最小出血的发生率。出血标准按照PLATO研究定义的出血标准。另记录呼吸困难、血清尿酸水平升高和心动过缓的发生率。(2)抽血化验超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素-6(IL-6)、人血利钠肽(BNP)；(3)查心脏超声心功能指标：左室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)。

PLATO主要出血：(1)危及生命的出血：包括符合下列标准的任何一条：致死性出血；颅内出血；心包内出血致心包压塞；出血引起低血容量性休克或严重低血压需用升压药、强心剂或手术；血红蛋白含量减少>5 g/L(或当血红蛋白不能测量时血细胞比容下降≥15%)；因出血需输血≥4单位。(2)其余主要出血包括满足以下任何一条件出血事件：重要残疾(例如永久性视力下降)；临床明显出血导致血红蛋白减少30～50 g/L(或者当血红蛋白不可用时，血细胞比容下降9%～15%)；因出血需输血2～3个单位PRBCs。PLATO次要出血：不符合上述主要出血标准以及需要医疗干预停止或治疗的出血。PLATO最小出血：出血不符合PLATO研究定义的主要或次要出血同时包括其他不需要临床干预或治疗出血事件(如瘀伤、牙龈出血、注射部位渗血等)。

2　结果

2.1两组治疗期间再发心血管事件及不良反应的发生随访期间,两组均无心源性死亡发生，氯吡格雷组发生心脏不良事件16例(2例再发心肌梗死，9例因心绞痛、5例因充血性心力衰竭再住院)，替格瑞洛组发生心脏不良事件6例(1例再发心肌梗死，2例因心绞痛，3例因充血性心力衰竭再住院)，替格瑞洛可减少心绞痛发作(P<0.05)。氯吡格雷组及替格瑞洛组分别有3例及2例发生脑卒中，两组比较,差异无统计学意义。两组在治疗6个月内均无主要出血等发生，次要出血事件6例，氯吡格雷组5例(4例为消化道出血，1例为皮下血肿)，替格瑞洛组1例(为消化道出血)，两组间比较，差异无统计学意义；最小出血8例，其中氯吡格雷组6例(4例为牙龈出血，2例为皮下淤血)，替格瑞洛组2例(均为皮下淤血)。次要出血及最小出血组，两组比较，差异无统计学意义。在随访期间替格瑞洛组发生呼吸困难6例(其中有4例可口服氨茶碱缓释胶囊缓解，2例因症状严重停药后才缓解)；尿酸升高13例，其中氯吡格雷组3例，替格瑞洛组10例；心动过缓11例，其中氯吡格雷组2例，替格瑞洛组9例。两组比较，替格瑞洛组在呼吸困难、尿酸升高、心动过缓三个方面发生率均高于氯吡格雷组(P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后炎性因子水平的比较治疗前两组hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组上述指标均下降，其中替格瑞洛组较氯吡格雷组下降明显(P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后心功能指标比较治疗前两组LVEF、LVEDD、BNP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1月后两组BNP均明显降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后两组LVEF、LVEDD均明显改善(P<0.05)，6个月后替格瑞洛组降低更明显(P<0.05)。治疗1月后两组BNP均明显降低，3个月后替格瑞洛组BNP降低较氯吡格雷组降低更加明显(P<0.05)。见表3。

3　讨论

氯吡格雷是经典的抗血小板药物，但需肝内细胞色素P450酶激活而作用延迟、不可逆结合P2Y12受体，受CYP2C19基因多态性影响，患者中容易发生药物低反应或无反应[5-6]。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑类ADP受体P2Y12拮抗剂，无需经肝脏P450酶代谢快速起效，选择性的抑制P2Y12受体，使纤维蛋白Ⅱb/Ⅲa结合受阻而起到抗血小板聚集的作用，是目前美国、欧洲以及我国现行ACS管理指南推荐的一线抗血小板药物[7-8]。急性冠脉综合征在高龄老年人中具有高发病率、高致死率的特点，而替格瑞洛在老年特殊群体的药物动力学发生改变[9]，因此选择适合高龄ACS患者的抗血小板治疗策略非常必要。

PLATO研究入选≥75岁的老年患者2878例，<75岁的15 744例，发现替格瑞洛较氯吡格雷在主要终点事件、心肌梗死、心血管死亡、明确支架血栓、全因死亡等方面的临床获益在两个年龄组之间差异无统计学意义，并且两组均未增加总体主要出血[10]。本文研究87例高龄ACS患者，随访6个月，结果显示替格瑞洛可显著降低老年人的心绞痛，但在心肌梗死、充血性心力衰竭住院及脑卒中发生率替格瑞洛组无明显降低。本研究中，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组发生次要及最小出血发生率有减低趋势，但两组比较无统计学意义。考虑可能与老年人群心脏基础功能较差、药物代谢减慢有关。

PLATO研究中，替格瑞洛组呼吸困难发生率为14.5%，多为轻至中度，仅0.4%为重度,多数可自行缓解[11]，血尿酸水平较基线增加高于氯吡格雷组[12]，用药早期替格瑞洛组发生心室停搏≥3 s的患者多于氯吡格雷组[13]。本研究中替格瑞洛组呼吸困难发生率为13.64%，略低于PLATO试验。绝大多数患者给予茶碱类药物后症状缓解；尿酸水平较治疗前相比增高且与氯吡格雷组比较，P<0.05。其原因可能与替格瑞洛的类腺苷作用及抑制红细胞对腺苷的再摄取作用有关[14]。本文中替格瑞洛组心动过缓发生率为20.46%，较氯吡格雷组明显升高，可能与老年人心脏起搏及传导功能较差，同时合并服用β受体阻滞剂、钙拮抗剂有关。

表1　两组治疗期间再发心血管事件及不良反应的发生[例(%)]

注：与替格瑞洛组比较，aP<0.05

表2　两组治疗前后炎性因子变化比较

注：hs-CRP为超敏C反应蛋白，TNF-α为肿瘤坏死因子-α，IL-6为白细胞介素-6；与组内治疗前比较，aP<0.05；与替格瑞洛组同期比较，bP<0.05

表3　两组治疗前后心功能指标变化

注：LVER为左室射血分数，LVEDD为左室舒张末期内径，BNP为利钠肽；与组内治疗前比较，aP<0.05；与替格瑞洛组同期比较，bP<0.05

炎症在ACS的发生发展过程中起到重要作用，在缺血缺氧、应激的作用下会导致炎性反应的扩大、血小板激活，加重心肌损伤。本研究中，ACS初期hs-CRP、TNF-α、IL-6均高于正常值。随着治疗进行，上述炎性因子逐步下降，替格瑞洛组下降幅度明显大于氯吡格雷组，这与黄坚等[15]的研究相似；同时本研究随访治疗6个月的LVEF、LVEDD、BNP，可以看出随着治疗的进行，两组中上述指标均有改善，替格瑞洛组改善更加明显，这与缺血缺氧程度改善应激反应降低有关，有利于保护心功能、改善预后。