一种左氧氟沙星半水合物的纯化方法

2018-07-14何小鹏李日生毛宏辉李晓亮

山东化工 2018年12期

何小鹏，李日生，卢　峻，毛宏辉，李晓亮

(浙江东邦药业有限公司，浙江临海　317016)

氟喹诺酮类药物以其高效、广谱、低毒的抗菌特性[1]，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功，日本第一制药公司开发的氧氟沙星(Ofloxacin)及左氧氟沙星(Levofloxacin) 是其中的优秀品种。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S对映体，氧氟沙星的抗菌活性主要归于S对映体。左氧氟沙星是具有手性的氟喹诺酮类药物，其化学名是 S-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基 -1-哌嗪基)-7-氧-2,3-二氢-7H 吡啶-[1,2,3,-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸半水合物其化学结构式如图1所示。

图1　化学结构式

左氧氟沙星及其中间体的合成方法有很多文献报道[2～7]，如美国发明专利(公开号：US20060276473A1)涉及一种左氧氟沙星半水合物的纯化方法；该方法先将左氧氟沙星粗品用卤代烃(氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)、烃(正已烷、环已烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯)的一种或它们的混合溶剂于30～100℃时溶解，然后加入三乙胺和一定的水，降温到 30℃时析晶。欧洲发明专利(公开号：EP1809637A)涉及一种左氧氟沙星半水合物的纯化方法，该方法将粗品用甲苯-氯仿混合溶剂预先处理，然后减压浓缩至干，加异丙醇溶解，于60～90℃滴加一定量的水(水量为异丙醇的12%～20%，V/V)，然后降温到15～30℃时析晶。采用上述方法制备左氧氟沙星半水合物，使用的有机溶剂沸点较高，回收时能耗大，难于回收；采用卤代烃、DMSO和DMF及其它有机溶剂，排入废水中微生物难降解，对微生物的生长会起到抑制甚至中毒作用；采用卤代烃从水中萃取左氧氟沙星得左氧氟沙星粗品，溶剂残留多，最终得到的左氧氟沙星半水合物成品的纯度较低。

图2纯化方法过程

针对现有技术所存在的缺陷，提供一种环保性好，纯度较高的左氧氟沙星半水合物纯化方法。首先左氧氟羧酸和N-甲基哌嗪在60～90℃缩合得左氧氟沙星粗品Ⅰ,左氧氟沙星粗品Ⅰ在乙醇溶液中和盐酸成左氧氟沙星盐酸盐，盐酸盐在水中用碱游离得左氧氟沙星粗品Ⅱ，最后左氧氟沙星粗品Ⅱ在95%的乙醇溶液中结晶得左氧氟沙星半水合物(过程如图2所示)。本方法没有使用卤代烃，也没有使用高沸点的有机溶剂，所用溶剂价格便宜、易回收，毒性低对左氧氟沙星半水合物的安全性有保障。

1　实验部分

1.1　仪器和药品

Agilent1200/1260高效液相色谱仪，ARX-300型核磁共振仪，ALPHA傅里叶变换红外光谱谷仪，梅特勒托利多FE28-Standard 实验室台式PH计酸度计。左氧氟羧酸(浙江东亚药业有限公司)，N-甲基哌嗪(南京莽原之旭化工有限公司)，其它溶剂与试剂来源于上海国药集团。

1.2　合成过程

1.2.1左氧氟沙星粗品Ⅰ的合成

在1000mL四口瓶中投左氧氟羧酸100 g、N- 甲基哌嗪150 g、纯水100g在温度为85～90℃的条件下反应 6 h，减压回收 N-甲基哌嗪；浓缩至干后，加入纯水 400 g，升温至 75℃至固体全溶，在此温度下滴加氨水，至溶液的pH值为7.0，降温至30～35℃，保温半小时后，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅰ。

1.2.2左氧氟沙星盐酸盐的合成

将上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅰ和700mL 乙醇加入到1000mL 四口瓶中，升温至70℃至固体全溶，滴加盐酸至pH值为3.0，升温回流半小时，降温至30℃，过滤得左氧氟沙星盐酸盐。

1.2.3左氧氟沙星粗品Ⅱ的合成

在上述的左氧氟沙星盐酸盐中加入其1.5倍(W/W)的纯水，升温至75℃至固体全溶，滴加氨水调溶液的pH值为7.0，并保温1 h，降温至30℃，过滤，滤饼用少许纯水漂洗，得左氧氟沙星粗品Ⅱ。

1.2.4左氧氟沙星半水合物的合成

向上述得到的左氧氟沙星粗品Ⅱ中加入其6倍(W/W) 的浓度为95%的乙醇，升温70℃至固体全溶，加活性炭，回流半小时，过滤，活性炭用少许的浓度为95%乙醇漂洗，滤液转移到另一反应瓶中，升温至70℃至全溶解，降温至-2℃，过滤，滤饼浓度为95%冰乙醇漂洗后在温度为60℃的条件下减压干燥2h，得到左氧氟沙星半水合物。HPLC纯度99.96%，滴定含量99.5%，收率为85.02%。MS(m/Z):362.2(M+1)。1H NMR:(DMSO-6d)δ：1.45(d，3H)，2.22(S，3H)，2.44(d，2H)，4.36(d，2H)，4.56(d，2H)，4.89(d，2H)，7.45(d，1H)，8.88(s，1H)，15.01(s，1H)。