专项整治后我院住院患者抗菌药物使用量与大肠埃希菌耐药率的变化及其相关性分析

奚彩萍　陶文婷　承晓京　李敏　张焱

中圖分类号 R969.3；R446.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）02-0204-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.02.15

摘 要 目的：为指导临床抗菌药物合理应用提供参考。方法：从全国抗菌药物临床应用监测网提取我院2012年1月-2016年12月（抗菌药物专项整治后）住院患者的抗菌药物使用相关数据，统计各类抗菌药物及抗大肠埃希菌（E. coli）药物的用药频度（DDDs）；统计同期E. coli的检出、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）及耐药情况；采用Pearson检验考察抗菌药物DDDs与E. coli耐药率的相关性。结果：2012-2016年，我院住院患者使用DDDs最高的抗菌药物类别为头孢菌素类，其次为头霉素类和大环内酯类。抗菌药物的总DDDs基本呈下降趋势，但2016年略有反弹。2013年以后，大部分类别抗菌药物的DDDs与总DDDs的变化趋势基本一致；而青霉素类与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、头霉素类、碳青霉烯类、糖肽类药物的DDDs基本呈上升趋势。2012年，第二代头孢菌素是头孢菌素类药物中DDDs最高的一类；而从2013年起，第一代头孢菌素成为该类药物中DDDs最高的一类。抗E. coli药物包括哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、头孢西丁、氨曲南、美罗培南、庆大霉素、左氧氟沙星；2012年DDDs最高的是头孢曲松，而2016年则是头孢西丁；氨曲南的使用量减少最明显。2012-2016年，分别检出E. coli 110、132、104、131、243株；细菌产ESBLs率有所下降，分别为56.6%、57.0%、50.6%、48.4%、45.0%。E. coli对氨苄西林、头孢唑林、头孢曲松、复方磺胺甲噁唑的耐药率较高，对哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢西丁、亚胺培南、阿米卡星的耐药率较低；对哌拉西林钠他唑巴坦钠的耐药率与头孢曲松、氨曲南、庆大霉素、左氧氟沙星、头孢菌素类（第一、三代头孢菌素）、四环素类、喹诺酮类药物的DDDs和总DDDs呈正相关（r为0.880～0.929，P<0.05）；对头孢他啶的耐药率与头孢曲松、氨曲南、庆大霉素、左氧氟沙星、头孢菌素类（第一、二、三代头孢菌素）、四环素类、喹诺酮类药物的DDDs和总DDDs呈正相关（r为0.888～0.991，P<0.05）；对头孢吡肟的耐药率与氨基糖苷类药物的DDDs呈正相关（r=0.901，P<0.05）；对庆大霉素的耐药率与青霉素类与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、头孢吡肟的DDDs呈负相关（r分别为-0.914、-0.921，P<0.05）；对亚胺培南的耐药率与头孢曲松、氨曲南、庆大霉素、左氧氟沙星、头孢菌素类（第一、二、三代头孢菌素）、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类药物的DDDs和总DDDs呈负相关（r为-0.994～-0.878，P<0.05）；对所有抗E. coli药物的耐药率均与其各自的DDDs无关（P>0.05）。E. coli产酶率与对庆大霉素的耐药率呈正相关（r=0.955，P<0.05），而均与对其他药物的耐药率或DDDs无关（P>0.05）。结论：经抗菌药物专项整治后，我院住院患者抗菌药物的总使用量基本呈下降趋势，结构亦有较大变化；耐药情况虽较为严峻，但细菌产酶率有所下降。临床仍应结合细菌耐药情况监测数据、药敏试验结果、抗菌药物使用量与耐药率的相关性等因素，慎重选择敏感的抗菌药物，以减少细菌耐药的发生。

关键词 抗菌药物；用药频度；大肠埃希菌；耐药率；相关性

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for rational use of antibiotics in clinic. METHODS： The quarterly information about the consumption of antibiotics in inpatients of our hospital during Jan. 2012-Dec. 2016 were collected from Center for Antibacterial Surveillance. DDDs of various antibiotics and Escherichia coli were analyzed statistically； the detection of E. coli， producing ESBLs and drug resistance during the same period were also analyzed statistically. The correlation between DDDs of antibiotics and resistance rate was investigated by Pearson test. RESULTS： During 2012-2016， DDDs of cephalosporins was the highest in inpatients of our hospital， followed by cephamicins and macrolides. Total DDDs of antibiotics showed a decreasing trend and a slight rebound in 2016. After 2013， DDDs of most antibiotics were basically same to the change of total DDDs. However， DDDs of compound preparations of penicillin and β-lactamase inhibitors， cephalomycin， carbapenems and glycopeptides showed an upward trend. In 2012， DDDs of second-generation cephalosporin was the highest among cephalosporins； since 2013， DDDs of first-generation cephalosporin was the highest in this category. Anti-E. coli drugs included piperacillin sodium and tazobactam sodium， ceftazidime， ceftriaxone， cefepime， cefoxitin， aztreonam， meropenem， gentamicin， levofloxacin. Among anti-E. coli drugs， DDDs of cefatriaxone was the highest in 2012， while that of cefoxitin was the highest in 2016； the consumption of aztreonam decreased most obviously. During 2012-2016， 110， 132， 104， 131， 243 strains of E. coli were detected in our hospital respectively. The rate of producing ESBLs decreased to 56.6%， 57.0%， 50.6%， 48.4%， 45.0%. E. coli was highly resistant to ampicillin， cefazolin， ceftriaxone and compound sulfamethoxazole， while poorly resistant to piperacillin sodium and tazobactam sodium， cefoxitin， imipenem and amikacin. Resistance rate of piperacillin sodium and tazobactam sodium was positively correlated with DDDs of ceftriaxone， aztreonam， gentamicin， levofloxacin， cephalosporins （first-， third-generation cephalosporins）， tetracyclines， quinolones and total DDDs （r were 0.880 to 0.929，P<0.05）. Resistance rate of ceftazidime was positively correlated with DDDs of ceftriaxone， aztreonam， gentamicin， levofloxacin， cephalosporins （first-，second-， third-generation cephalosporins）， tetracyclines， quinolones and total DDDs （r were 0.888 to 0.991， P<0.05）. Resistance rate of cefepime was positively correlated with DDDs of aminoglycosides（r was 0.901，P<0.05）. Resistance rate of gentamicin was negatively correlated with DDDs of compound preparations of penicillin and β-lactamase inhibitors， cefepime（r were -0.914，-0.921，P<0.05）. Resistance rate of imipenem was negatively correlated with DDDs of ceftriaxone， aztreonam， gentamicin， levofloxacin， cephalosporins （first-，second-， third-generation cephalosporins）， aminoglycosides， tetracyclines， quinolones and total DDDs（r were -0.994 to -0.878，P<0.05）. Resistance rates of anti-E. coli drugs were all independent from their DDDs （P>0.05）. The rate of E. coli producing enzyme was positively correlated with resistance rate of gentamicin（r was 0.955，P<0.05）， while was independent from resistance rate or DDDs of other drugs （P>0.05）. CONCLUSIONS： After antibiotics special rectification， total consumption of antibiotics in inpatients of our hospital show a downward trend， and the varieties also change greatly. Although drug resistance is serious， the rate of producing enzyme is decreasing. Antibiotics should be selected carefully according to the monitoring data of bacterial resistance， drug sensitivity test results， the correlation between the consumption of antibiotics and resistance rate so as to reduce the occurrence of bacterial resistance.

KEYWORDS Antibiotics； DDDs； Escherichia coli； Resistance rate； Correlation

2009年以来，我院贯彻原卫生部相关文件[1-2]，对抗菌药物的临床应用进行了一系列的干预，并取得了一定的成效，故2012-2016年是我院抗菌药物临床应用逐步规范、抗菌药物使用情况（品种和消耗量）变化较大的一个阶段[3-4]。目前已有国内、外文献报道指出，抗菌药物使用量的变化可能会影响临床病原菌的耐药率[5-7]。大肠埃希菌（Escherichia coli，E. coli）是临床最常见的革兰氏阴性菌，也是人类感染性疾病的主要致病菌之一[8]。鉴于此，本研究对我院抗菌药物专项整治后住院患者抗菌药物使用量和E. coli耐药率的变化情况进行汇总、分析，并初步探讨两者的相关性，以期为指导临床抗菌药物合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 抗菌药物使用量

从全国抗菌药物临床应用监测网（http：//y.chinadtc.org.cn）提取我院2012年1月-2016年12月住院患者抗菌药物使用量的相关数据，包括药品名称、剂型、规格和使用量。对各类抗菌药物及行耐药监测的抗E. coli药物的用药频度（Defined daily dose system，DDDs）进行统计。DDDs=药物年消耗（使用）量（g）/限定日剂量（Defined daily dose，DDD）值（本研究采用2011年8月原卫生部抗菌药物临床应用监测网公布的DDD值）。由上述公式可知，抗菌药物年使用量越大，则其DDDs越大。因此，本文以DDDs作为考察指标，评价抗菌药物的使用量，并对DDDs与细菌耐药率的相关性进行分析。

1.2 细菌耐药监测

收集我院2012年1月-2016年12月住院患者的病原学信息，包括科室、标本来源、E. coli检出情况、产超广谱β-内酰胺酶（Extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）情况及耐药情况，按年度进行整理、统计。菌株分离自我院住院患者的血液、痰液、尿液、伤口分泌物、盆腔脓液和宫颈分泌物等临床标本。采用VITEK 2 Compact全自动细菌鉴定及药敏分析系统（法国生物梅里埃公司）进行菌株鉴定和药敏试验。产ESBLs菌株按美国临床和实验室标准协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）推荐的微量肉汤稀释法[9]进行确证，药敏试验结果判定参照当年CLSI的标准。

1.3 数据处理

应用WHONET 5.6软件对药敏试验数据进行处理，采用SPSS 20.0软件和Excel 2003软件对数据进行统计分析。抗菌药物DDDs与E. coli耐药率的相关性分析采用Pearson检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗菌药物的DDDs

2.1.1 各类抗菌药物的DDDs 我院2012-2016年住院患者使用各类抗菌药物的DDDs及构成比见表1。由表1可见，头孢菌素类药物的DDDs占比最高，为70%左右；其次为头霉素类和大环内酯类药物。抗菌药物的总DDDs 2012年最高，2013年下降了75.9%，以后逐年略有下降，但2016年略有反弹。2013年以后，大部分类别抗菌药物的DDDs与总DDDs的变化趋势基本一致；而青霉素类与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、头霉素类、碳青霉烯类、糖肽类药物的DDDs基本呈上升趋势。至2016年，上述药物类别的DDDs已接近或超过2012年的水平。

我院2012-2016年住院患者使用头孢菌素类药物的DDDs见表2。由表2可见，2012年，头孢菌素类药物中第一、二、三代头孢菌素的DDDs较高，DDDs排序为第二代头孢菌素>第三代头孢菌素>第一代头孢菌素；2013年，除氧头孢烯类药物外，各类头孢菌素的DDDs均有所下降，下降幅度排序为第二代头孢菌素（89.4%）>第三代头孢菌素（77.0%）>第四代头孢菌素（68.2%）>第一代头孢菌素（61.6%）。从2013年起，第一代头孢菌素成为头孢菌素类药物中DDDs最高的一类，至2015年其用量已达第三代头孢菌素的3倍以上。

2.1.2 抗E. coli药物的DDDs 2012-2016年，我院住院患者使用抗E. coli药物包括哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、头孢西丁、氨曲南、美罗培南、庆大霉素、左氧氟沙星，其DDDs见表3。由表3可见，2012-2016年哌拉西林钠他唑巴坦钠和头孢他啶的DDDs基本呈波浪式上升态势。2012年，抗E. coli药物DDDs最高的是头孢曲松，其次为头孢西丁、左氧氟沙星和氨曲南，而头孢他啶的DDDs最低；2013年，除头孢他啶外，其他抗菌药物的DDDs均明显下降；2013年以后，头孢吡肟、头孢西丁和美罗培南基本呈大幅上升趋势；2016年，抗E. coli药物DDDs最高的是頭孢西丁，其次为头孢他啶和头孢曲松，且前2种抗菌药物的DDDs超过了2012年的水平；氨曲南的临床使用量减少最明显，近年已鲜有使用。

2.2 E. coli对抗菌药物的耐药情况

我院2012-2016年住院患者送检的临床标本数分别为12 519、9 666、9 142、11 763、16 033份，分别检出E. coli 110、132、104、131、243株（阳性率分别为0.9%、1.4%、1.1%、1.1%、1.5%），是我院分离数量最多的病原菌。而其产ESBLs率有逐年下降的趋势，分别为56.6%、57.0%、50.6%、48.4%、45.0%。

2012-2016年E. coli对常用抗菌药物的耐药率见表4。由表4可见，E. coli对氨苄西林、头孢唑林的耐药率相对较高，前者在2014-2015年虽有所下降，但在2016年又上升至83.5%。2012-2016年，第三代头孢菌素中，E. coli对头孢他啶的耐药率呈下降趋势，且相对较低（低至14.4%）；对头孢曲松的耐药率一度虽有所下降，但在2016年又上升至74.8%，超过了2012年的70.4%。E. coli对复方磺胺甲噁唑的耐药率与头孢曲松接近，处于较高水平。E. coli耐药率稍高的还包括氨苄西林钠舒巴坦钠、氨曲南、庆大霉素和左氧氟沙星（大多超过了30%），其中部分药物的耐药率在2016年甚至有较大幅度的上升。对哌拉西林钠他唑巴坦钠和头孢吡肟的耐药率相对较低（<25%），且基本呈逐年下降的趋势。E. coli已有对亚胺培南耐药的菌株出现，但对亚胺培南和阿米卡星的耐药率均不到5%，仍保持着较高的敏感性。

2.3 抗菌药物DDDs与E. coli耐药率的相关性

我院2012-2016年住院患者使用抗菌药物DDDs与E. coli耐药率的相关性见表5。由表5可见，E. coli对哌拉西林钠他唑巴坦钠的耐药率与头孢曲松、氨曲南、庆大霉素、左氧氟沙星、头孢菌素类（第一、三代头孢菌素）、四环素类、喹诺酮类药物的DDDs和总DDDs呈正相关（r为0.880～0.929，P<0.05）；对头孢他啶的耐药率与头孢曲松、氨曲南、庆大霉素、左氧氟沙星、头孢菌素类（第一、二、三代头孢菌素）、四环素类、喹诺酮类药物的DDDs和总DDDs呈正相关（r为0.888～0.991，P<0.05）；对头孢吡肟的耐药率与氨基糖苷类药物的DDDs呈正相关（r=0.901，P<0.05）；对庆大霉素的耐药率与青霉素类与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、头孢吡肟的DDDs呈负相关（r分别为-0.914、-0.921，P<0.05）；对亚胺培南的耐药率与头孢曲松、氨曲南、庆大霉素、左氧氟沙星、头孢菌素类（第一、二、三代头孢菌素）、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类药物的DDDs和总DDDs呈负相关（r为-0.994～-0.878，P<0.05）；对所有抗E. coli药物的耐药率均与其各自的DDDs无关（P>0.05）。此外，相关性分析结果还显示，E. coli产酶率与对庆大霉素的耐药率呈正相关（r=0.955，P<0.05），而均与对其他药物的耐药率或DDDs无关（P>0.05）。

3 讨论

3.1 抗菌药物使用情况分析

由表1～表3可见，抗菌药物专项整治后，我院住院患者（尤其是2013年）的抗菌药物使用量发生了明显变化，总DDDs基本呈逐年下降的趋势，结构亦有较大变化。

头孢菌素类药物是一类广谱半合成抗生素，与青霉素类药物比较，该类药物具有抗菌谱广、耐青霉素酶、疗效好、毒性低、过敏反应少等优点，在抗感染治疗中具有十分重要的地位[10]，也是我院使用量最大的抗菌药物类别。专项整治后，头孢菌素类药物的DDDs基本呈下降趋势，但在2016年略有反弹。其中，使用最多的品种已由2012年的第二代头孢菌素变为2013年后的第一代头孢菌素，且2015年第一代头孢菌素的DDDs已超过第三代头孢菌素的3倍。这主要与专项整治后手术预防感染品种调整为以第一代头孢菌素为主有关[11]。近年来，我院头孢西丁（头霉素类）的DDDs有上升趋势，这可能是因為我院为妇科专科医院，头孢西丁是妇科围术期预防用药品种，其抗菌谱与第二代头孢菌素相似，对厌氧菌有效且对β-内酰胺酶稳定，适用于妇产科混合感染[10-11]。青霉素类药物的使用量虽然较小，且2013-2015年呈持续下降趋势，但其构成比似有上升趋势，这可能与该类抗菌药物是临床治疗革兰氏阳性链球菌和肠球菌感染的首选药物、临床较为常用有关[11]。2013年，大环内酯类药物的DDDs明显下降，由2012年的25 144.9降至2 657.8，并随后趋于稳定，这可能与其尚未入选围术期预防用药品种及近年来国内、外专家呼吁停止滥用该类药物（如阿奇霉素）等因素有关[2，12]。此外，喹诺酮类药物并非围术期预防用药品种，氨基糖苷类药物具有耳、肾毒性，四环素类药物具有肝、肾毒性并可导致骨发育不良，故均临床使用受限[2]。单环β-内酰胺类（氨曲南）的使用量较少，可能与其为特殊使用级抗菌药物且抗菌谱较窄[11]、耐药率较高、为围术期次选药物品种[2]等因素有关。其他特殊使用级抗菌药物如第四代头孢菌素和碳青霉烯类药物的DDDs于2013年显著下降后又大幅度或波浪式上升，可能与严重或耐药菌感染患者治疗需要及某些品种滥用有关[11]。

另由表3可见，专项整治后抗E. coli药物结构亦有较大变化。2012年头孢曲松的DDDs居首位，随后大幅下降，可能与其不再属于妇科围术期预防用药品种、耐药率居高不下等因素有关[11]。氨曲南、庆大霉素和左氧氟沙星的DDDs也下降较多，而哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢他啶、头孢吡肟和头孢西丁的DDDs 2013年后显著上升。至2016年，头孢西丁成为使用量最大的品种，头孢他啶DDDs由2012年的末位跃升至第2位，已超过了头孢曲松。二者使用量的上升可能与其耐药率较低且临床需求量较大等因素有关。

3.2 E. coli产酶及耐药情况分析

E. coli是临床常见的分离菌之一，也是肠道中革兰氏阴性杆菌的主要成员，常引起肠内、外感染，是腹泻和泌尿道感染的主要致病菌，同时还可引起菌血症、胆囊炎、肺炎和新生儿脑膜炎等[13]。该菌一般对抗菌药物敏感，但容易产生ESBLs。ESBLs质粒往往同时携带氨基糖苷类、喹诺酮类等耐药基因，呈现多重耐药[10]。为更好地考察专项整治后我院病区细菌耐药性的变迁情况，根据文献[9]的分层选择原则，笔者分析了E. coli对常用抗菌药物（包括不用于治疗E. coli感染的药物）的耐药情况。结果显示，2012-2015年我院临床送检的标本数量和E. coli的检出数量相对平稳，但2016年有所增加，可能与全面“二孩”政策实施后分娩数量大大增加等因素有关。专项整治后，我院E. coli产ESBLs率呈下降趋势，与文献[14]基本一致，且低于全国水平[15]。

由表4可见，E. coli对氨苄西林、氨苄西林钠舒巴坦钠、头孢唑林、头孢曲松、氨曲南、庆大霉素、左氧氟沙星和复方磺胺甲噁唑等药物的耐药率较高，且下降趋势不明显；对其他常用抗菌药物的耐药率相对较低，且多有下降趋势。其中，E. coli对氨苄西林的耐药率最高，提示该药已不适于治疗E. coli感染[16]；对头孢唑林、复方磺胺甲噁唑的耐药率较高，这两种药物主要用于革兰氏阳性菌感染的治疗，对E. coli不敏感；氨苄西林钠舒巴坦钠、头孢曲松、氨曲南、庆大霉素和左氧氟沙星可用于治疗E. coli感染，但对于50%<耐药率<75%的抗菌药物（如头孢曲松等），应参照药敏试验结果合理选择[2]；E. coli对哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢西丁、亚胺培南和阿米卡星仍保持较高敏感性，其耐药率及变化趋势与文献[7]接近，低于全国细菌耐药监测网结果[15]。这可能与我院作为专科医院以围术期预防用药为主、抗菌药物品种及用量与非专科医院不同、临床送检标本偏少、病原菌数量及分布有自身特点等因素有关。

3.3 抗菌药物使用量与E. coli耐药率的相关性分析

由于产ESBLs是E. coli耐药的重要原因之一，且ESBLs的出现是细菌在抗菌药物选择性压力下耐药基因突变的结果；当长期应用抗菌药物时，敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就会大量繁殖，并通过质粒传导，故认为抗菌药物使用量与细菌耐药率之间存在一定的相关性[7]。同时，某些抗菌药物的使用量还可影响细菌对其他抗菌药物的耐药率[17]。由于一些数据的缺失，本研究仅对部分抗菌药物（种类）的DDDs与E. coli耐药率的相关性进行分析。结果显示，E. coli对所有抗E. coli药物的耐药率均与其各自的DDDs无关（P>0.05）；对哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢他啶的耐药率与头孢曲松、氨曲南、庆大霉素等大多数抗E. coli药物的DDDs呈正相关，对头孢吡肟的耐药率与氨基糖苷类药物的DDDs呈正相关，与相关文献[17-18]结果基本一致。E. coli的耐药机制主要表现为：产生水解酶或钝化酶，水解或修饰抗菌药物；改变抗菌药物的作用靶位；细菌细胞膜通透性改变；细菌主动外排功能增强，等等。大部分的多重耐药菌均会产生ESBLs[19]，提示哌拉西林钠他唑巴坦钠和头孢他啶的耐药率与其他药物的使用量有关，这除了与β-内酰胺类结构相似而具有相同的耐药机制外，还可能与细菌的多重耐药（如产ESBLs）有关。张任飞等[14]和Endimiani A等[20]的研究认为，第三代头孢菌素的使用量与产ESBLs菌株（率）相关，增加或减少第三代头孢菌素的使用量，可显著增多或减少产ESBLs菌株的检出数量。此外有研究指出，抗菌药物使用量对耐药率的影响可能存在一定的滞后性[14]，这可能也是本研究结果不同于文献[7]的原因之一，但仍有待于进一步的研究予以确证。本研究还发现，庆大霉素、亚胺培南的耐药率与某些抗菌药物的DDDs呈负相关。但笔者认为，并不能单纯地认为两者具有相反的作用关系，这可能是抗菌药物选择性压力、样本量偏小、部分数据缺失（有的耐药率数据仅为某个或某2个季度的结果）、研究时间不够长和交叉耐药等因素共同作用的结果[10]。

综上所述，经抗菌药物专项整治后，我院住院患者的抗菌药物总使用量基本呈下降趋势，结构亦有较大变化；细菌耐药情况虽较为严峻，但产酶率有所下降。这提示专项整治工作不仅可减少药品使用量，减轻患者负担，还可改善E. coli的产酶情况。今后临床仍应结合细菌耐药监测数据、药敏试验结果、抗菌药物使用量与耐药率的相关性等因素，慎重选择敏感的抗菌药物，以减少细菌耐药的发生。

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（收稿日期：2017-02-20 修回日期：2017-06-14）

（编辑：张元媛）