盐酸多奈哌齐治疗42例血管性痴呆患者的临床效果观察

陈晓燕, 郭　宇

(解放军陆军军医大学附属第二医院, 重庆, 400037)

血管性痴呆是一组由脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍综合征，包括缺血性脑血管病、出血性脑血管病及其他脑血管病引起的痴呆，约占老年期痴呆病因的20%, 发病率仅次于阿尔茨海默病[1]。该病患者人格相对保留，临床表现以近事遗忘、情绪不稳、认知功能进行性下降为主，且病情多呈阶梯状发展，可导致全面智能障碍，严重影响日常自理能力和生活质量[2]。目前医学上尚无治疗血管性痴呆的特效手段，临床侧重于基础对症治疗，但效果欠佳。研究[3-4]表明血管性痴呆和阿尔茨海默病患者存在相同的胆碱能缺损，是引起记忆、认知、学习等功能障碍的主要原因，提示应用胆碱酯酶抑制剂治疗或能让血管性痴呆患者从中获益[5]。本研究对42例轻、中度血管性痴呆患者应用盐酸多奈哌齐治疗，现报告如下。

1　资料和方法

1.1　一般资料

选取2016年1月—2017年12月本院42例轻、中度血管性痴呆患者为研究对象。纳入标准: ① 均符合DSM-IV、美国国立卫生院与瑞士日内瓦国际神经科学研究协会(NINDS-AIREN)制定的血管性痴呆诊断标准[6]; ② 颅脑CT、MRI检查证实脑内有梗死灶或多发腔隙性梗死或缺血性广泛性白质损害，且梗死灶有相应的神经系统症状或体征并与痴呆有因果关联性; ③ 患者和家属对本研究知情并签署知情同意书。排除标准: ① 患有严重心、肝、肾等器质性病变或其他恶性肿瘤者; ② 入组前1个月内服用过胆碱酯酶抑制剂或其他相关益智类药物; ③ 意识障碍; ④ 严重的焦虑、抑郁症等心理疾病。本组患者男27例，女15例; 年龄39～67岁，中位年龄52岁，平均年龄(51.4±5.2)岁; 文盲4例，小学9例，初中及以上29例; 病程6个月～5年，平均(3.0±1.1)年; 42例血管性痴呆患者Hachinski缺血指数均≥7分，轻度痴呆19例，中度痴呆23例[轻度: 临床痴呆评定(CDR)量表1分，日常生活受智能障碍影响，不能完成复杂任务，但能独立生活; 中度: CDR量表2分，日常生活受智能障碍影响，不能独立生活，需照顾; 重度: CDR量表3分，完全依赖照顾]。本研究经院伦理委员会批准。

1.2　方法

根据患者合并疾病情况给予控制血糖、血压、调脂、抗血小板聚集等对症治疗，在此基础上应用盐酸多奈哌齐片(商品名: 安理申; 中国卫材药业有限公司生产; 国药准字H20050978)口服治疗，初始剂量为5 mg/次, 1次/d, 于晚上入睡前服用，初始剂量至少维持1个月，根据早期临床反应和效果酌情增大剂量至10 mg/次, 1次/d。患者治疗期间谨遵医嘱，定期血尿常规、肝肾功能、心电图等检查，及时处理不良反应情况等。治疗3个月后停药，继续门诊复查随访3个月。

1.3　观察指标

① 分别于治疗前、治疗1个月、治疗3个月、停药3个月时，采用简易精神状态检查量表(MMSE)、CDR量表评估认知功能和痴呆程度改善情况。MMSE量表包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间7个方面共30个项目，每项回答正确、错误分别计1、0分，总分30分，正常界值划分标准为: 文盲≤17分，小学≤20分，初中及以上≤24分，得分高低和神经认知功能呈正相关。CDR量表包括记忆、定向力、判断与解决问题的能力、工作和社会交往能力、家庭生活和业余爱好、生活自理能力6个方面，医生通过与患者及家属交谈获取信息进行评分，根据总评分标准将各项评分综合成0、0.5、1、2、3分，分别表示无、可疑、轻、中、重5个临床痴呆等级。② 根据MMSE评分变化情况判定疗效。治疗后MMSE评分较治疗前增加>50%或>5分为显效; 治疗后评分增加20%～50%或3～5分为有效，治疗后评分增加<20%或<3分，甚至不升反降为无效。治疗总有效率=(显效+有效)/总数×100%。③ 统计本组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4　统计学方法

2　结　果

2.1　治疗前后MMSE、CDR评分比较

本组患者均成功完成治疗，无中途退出或脱落病例。2组治疗1个月、3个月、停药3个月的MMSE评分较治疗前显著升高, CDR评分显著下降(P<0.05); 治疗3个月和停药3个月时MMSE、CDR评分相较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1　血管性痴呆患者治疗前后MMSE、CDR评分比较

与治疗前相较 ,*P<0.05。

2.2　不同时期疗效评估

本研究分别于治疗3个月、停药3个月时点判定疗效，总有效率分别为80.85%(34/42)、85.71%(36/42), 差异无统计学意义(P>0.05), 见表2。

表2　血管性痴呆患者治疗3个月、停药3个月的疗效比较[n(%)]

2.3　不良反应观察

本组治疗较为平稳，对生命体征及实验室指标均无影响。有2例治疗2周内出现恶心、呕吐，继续服药后症状消失，有1例治疗3周主诉头晕，伴有疲乏感，未处理自行好转。治疗不良反应率为7.14%(3/42), 且上述症状均为短暂、一过性，安全性较好。

3　讨　论

临床中血管性痴呆以慢性起病为主，多在脑血管疾病3个月内出现记忆力、执行力、视空间能力等多个认知域的功能缺损。发病因素复杂多样及认知功能损伤机制尚未完全明确，给临床治疗带来一定困难。随着中国老龄化进程和脑血管疾病高发率等影响，血管性痴呆患者逐年增多。Meta分析[8]报道显示, 1980—2011年中国社区≥55岁以上人群中血管性痴呆发病率从每年0.14%升至每年0.57%, 可能与地区、年龄、性别、受教育程度等多种因素相关。目前医学上普遍认为血管性痴呆的治疗原则分为两个方面: 一是积极治疗原发脑血管病的预防性补救手段; 二是药物治疗改善认知功能，但临床药物种类繁多，且疗效不一，整体效果差异较大[9]。

脑内乙酰胆碱水平和记忆、学习、感知功能等密切相关，当其水平下降时可引起认知功能缺损症状[10]。有研究[11]表明血管性痴呆患者脑缺血后相关区域会出现乙酰胆碱水平降低，基底节和胆碱能通路缺血是其下降的直接原因，这为应用胆碱酯酶抑制剂治疗提供了理论基础。盐酸多奈哌齐是一种脑内特异的乙酰胆碱酯酶抑制剂，口服后3～4 h后即可达到血浆药物浓度峰值，约95%的盐酸多奈哌齐与人血浆蛋白结合，对抑制脑乙酰胆碱酯酶、减轻胆碱能传递受损所致的神经元变性具有积极作用[12]。与传统胆碱酯酶抑制剂相较，对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，且抑制酶的活性持效时间长，对心肌和小肠平滑肌等不产生影响。本研究显示治疗1个月、3个月的MMSE评分显著提高, CDR评分显著降低，说明患者认知功能有积极改善，痴呆症状也得到有效缓解，与Rockwood K等[13]研究结论相吻合。有动物实验研究[14-15]指出多奈哌齐在Src信号通路机制作用下，能促进脑缺血小鼠室管膜下区(SVZ)神经干细胞增殖，对增强胆碱能神经功能有积极作用。

本研究结果显示，治疗3个月、停药3个月的MMSE、CDR评分及治疗总有效率比较无显著差异。以往的临床治疗中，作者也发现部分患者停药治疗后认知功能仍可以继续改善，仅有极少数会出现认知功能减退，且减退原因不能确定和停药因素相关。作者认为盐酸多奈哌齐不仅疗效显著，而且停药治疗后并不影响认知功能反跳恶化，药效稳定性较好。本组治疗仅出现7.14%不良反应，且均为短暂、一过性症状，患者耐受且并不影响治疗，说明盐酸多奈哌齐对患者的安全性值得肯定。多奈哌齐实验的荟萃分析结论也认为多奈哌齐能改善血管性认知障碍患者的认知功能，且耐受性好[16-17]。

本研究也存在些许不足: 一是研究样本量较少，二是采用自身对照研究方法，缺乏临床组间对照，三是缺乏远期随访数据等不足。有研究[18]指出盐酸多奈哌齐对轻中度血管性痴呆患者的疗效存在剂量效应，大剂量(10 mg/d)效果更佳等，这为完善后续研究提供了方向。