恩格列净治疗2型糖尿病的系统评价

李　艳，张敏杰，方　翼，贾晋生

(1.山西医科大学药学院，山西 太原　030001； 2.北京大学人民医院药剂科，北京　100044； 3.徐州医科大学研究学院，江苏 徐州　221004； 4.山西医科大学附属晋城煤业集团总医院药剂科，山西 晋城　048006)

恩格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，能选择性地阻断肾脏中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少葡萄糖在肾脏的重吸收，使尿液中的葡萄糖排泄增加，从而降低2型糖尿病患者的血糖水平[1]。这种特殊的降糖机制与以往的抗糖尿病药完全不同，它直接针对葡萄糖，降血糖作用不依赖于胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗。恩格列净于2014年5月3日首次获得欧盟委员会的批准上市，并于2014年8月1日通过了美国食品药品监督管理局的批准[2]。在我国，恩格列净于2017年9月获得原国家食品药品监督管理总局批准上市，尚未得到大范围的临床应用。本研究通过对当前国内外公开发表的恩格列净治疗二型糖尿病的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)进行文献荟萃分析(Meta分析)，对恩格列净的疗效和安全性进行系统评价，以期为其在我国更大范围的临床应用提供理论依据。

1　资料与方法

1.1　纳入与排除标准

1.1.1研究类型：国内外公开发表的RCT，语种仅限中英文。

1.1.2研究对象：年龄>18岁，参照世界卫生组织或美国糖尿病协会及《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》诊断为2型糖尿病的患者；由于糖化血红蛋白(HbA1c)测试通常反映患者近12周的血糖控制情况[3]，故本研究仅纳入治疗周期≥12周的RCT；排除有1型糖尿病史、严重的肝肾损伤、严重的心功能不全者；性别不限。

1.1.3干预措施：观察组患者服用恩格列净10或25 mg/d；对照组患者服用安慰剂。

1.1.4结局指标：HbA1c水平；空腹血糖(FBG)；体质量变化；低血糖发生率；不良事件发生率。

1.1.5排除标准：重复发表、仅以摘要发表的文献。

1.2　检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Cochrane图书馆及EMbase等数据库，检索时间均为建库至2017年1月，以主题词与自由词结合的方式检索。英文检索词包括“EmpagliflozIn”“Randomized”及“Controlled”等；中文检索词包括“恩格列净”“随机”及“对照”等。同时，在临床试验注册网站(https://clinicaltrials.gov/)收集尚未发表的临床试验研究，并对相关综述和纳入文献的参考文献进行手工检索。

1.3　资料提取与质量评价

由2名评价员分别独自提取纳入文献资料，意见不一致时讨论解决。按照Cochrane系统评价员手册5.0版中RCT质量评价标准进行偏倚风险评价，包含：随机序列产生(选择偏倚)；分配隐藏(选择偏倚)；对研究者和受试者施盲(实施偏倚)；研究结果盲法评价(测量偏倚)；结果数据的完整性(随访偏倚)；选择性报告研究结果(报告偏倚)；其他偏倚。

1.4　统计学方法

采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。连续性变量结果以MD表示，并给出95%CI、P；二分类变量用RR表示，并相应给出95%CI。异质性检验采用χ2检验，检验水准取α=0.05，用I2评估异质性大小。若I2<50%，提示研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若I2>50%，提示研究间存在异质性，首先分析异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析或进行描述性分析，若不存在临床异质性，仅存在统计学异质性，则用随机效应模型进行合并分析。如果纳入文献数≥10篇，则进行发表偏倚和敏感性分析。采用1次删除1个研究的方法进行敏感性分析，结果与合并结果的一致程度可在一定程度上反应其合并结果的可靠性。

2　结果

2.1　文献检索结果

初次检索到283篇相关文献，通过阅读标题、摘要及全文，按照纳入及排除标准，最终纳入10篇文献[4-13]。其中，2篇文献[8，10]来自于同一个RCT(NCT01159600)，但受试人群不重叠，因此仍将其看作2个研究纳入Meta分析。

2.2　纳入文献的基本特征

共纳入10篇文献[4-13]，涉及11 661例患者；观察组患者给药剂量均为10和25 mg两种剂量；4篇文献[8-11]的随访时间为24周，其他文献的随访时间分别为12[6，12]、16[5]、52[7]、55[13]及78[4]周；Rosenstock等(2015年)[4]和Rosenstock等(2014年)[7]分别报告了18、78周和18、52周的治疗后结果，为了尽可能减少由于随访时间不一致带来的异质性，因此只纳入治疗18周的结果。纳入文献的基本特征见表1。

2.3　纳入文献的方法学质量评价

纳入的10篇文献中，9篇采用计算机随机分组及分配隐藏、双盲设计，偏倚风险较小；1篇文献[5]仅提及盲法，未具体描述，且未采用盲法。纳入文献的偏倚风险见图1—2。

2.4　Meta分析结果

2.4.1HbA1c：9篇文献[4-12]报告了治疗前后HbA1c水平变化，各研究间存在统计学异质性(P=0.006，I2=52%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：治疗后，观察组患者的HbA1c水平明显低于对照组，差异有统计学意义(WMD=-0.61%，95%CI=-0.67%～-0.55%，P<0.001)；按照恩格列净的剂量进一步行亚组分析的结果显示，治疗后，两种剂量恩格列净组患者的HbA1c水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(10 mg剂量：WMD=-0.57%，95%CI=-0.64%～-0.49%，P<0.001；25 mg剂量：WMD=-0.66%，95%CI=-0.75%～-0.57%，P<0.001)，见图3。

2.4.2FBG：7篇文献[4-7，9，11-12]报告了治疗前后FBG水平变化，各研究间存在统计学异质性(P=0.01，I2=53%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者的FBG水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.58，95%CI=-1.75～-1.42，P<0.001)；按照恩格列净的不同剂量进一步行亚组分析的结果显示，治疗后，两种剂量恩格列净组患者的FBG水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(10 mg剂量组：MD=-1.44，95%CI=-1.67～-1.22，P<0.001；25 mg剂量组：MD=-1.73，95%CI=-1.95～-1.51，P<0.001)，见图4。

表1　纳入文献的基本特征Tab 1　Basic characteristics of involved literature

注：“—”表示无相关数据

Note：“—”means no related data

图1　偏倚风险条形图Fig 1　Bar diagram of bias risk

图2　偏倚风险总图Fig 2　General drawing of bias risk

2.4.3体质量：9篇文献[4-12]报告了治疗前后体质量变化，各研究间无统计学异质性(P=0.74，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者的体质量明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.81，95%CI=-1.94～-1.69，P<0.001)；按照恩格列净的不同剂量进一步行亚组分析的结果显示，治疗后，两种剂量恩格列净组患者的体质量均明显低于对照组，差异均有统计学意义(10 mg剂量：MD=-1.71，95%CI=-1.89～-1.52，P<0.001；25 mg剂量：MD=-1.92，95%CI=-2.11～-1.74，P<0.001)，见图5。

2.4.4不良反应发生率：7篇文献[5-11]报告了研究过程中的药物相关不良反应发生率，各研究间无统计学异质性(P=0.17，I2=27%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者药物相关不良反应发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=1.29，95%CI=1.11～1.50，P=0.001)；按照恩格列净的不同剂量进一步行亚组分析的结果显示，10 mg恩格列净组患者不良反应发生率与对照组的差异无统计学意义(OR=1.21，95%CI=0.98～1.50，P=0.08)，25 mg恩格列净组患者不良反应发生率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=1.37，95%CI=1.11～1.70，P=0.004)，见图6。提示，恩格列净相关不良反应发生率可能与其剂量呈正比，剂量越大，不良反应发生率越高。

2.4.5低血糖发生率：10篇文献[4-13]均报告了研究过程中的低血糖发生率，各研究间不存在统计学异质性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者低血糖发生率的差异无统计学意义(OR=1.02，95%CI=0.94～1.10，P=0.69)；按照恩格列净的不同剂量进一步行亚组分析的结果显示，两种剂量恩格列净组患者低血糖发生率与对照组的差异均无统计学意义(10 mg剂量：OR=1.00，95%CI=0.89～1.13，P=0.95；25 mg剂量：OR=1.03，95%CI=0.92～1.16，P=0.62)，见图7。提示，恩格列净不会增加患者低血糖的发生概率。

图3　两组患者HbAlc水平比较的Meta分析森林图Fig 3　Forest plot of Meta analysis on comparison of HbAlc levels between two groups

图4　两组患者FBG水平比较的Meta分析森林图Fig 4　Forest plot of Meta analysis on comparison of FBG levels between two groups

图5　两组患者体质量比较的Meta分析森林图Fig 5　Forest plot of Meta analysis on comparison of body mass between two groups

2.5　敏感性分析和发表偏倚分析

采用逐项剔除的方法进行敏感性分析，剔除前后Meta分析结果的差异均无统计学意义(P>0.05)，表明本研究稳定性良好。由于10篇文献报告了结局指标低血糖发生率，且药源性低血糖是口服降糖药安全性的非常重要的指标之一，因此，以低血糖发生率进行发表偏倚分析。结果显示，倒漏斗图左右大致对称，且所有研究均落在虚线95%之内，见图8—9。提示，本研究结果受发表偏倚影响的可能性较小。

3　讨论

本研究结果显示，与安慰剂比较，恩格列净能有效降低2型糖尿病患者的HbA1c、FBG水平，降糖效果显著；同时，恩格列净可减轻患者体质量。超重/肥胖是心血管疾病和产生胰岛素抵抗的一个很重要的危险因素[14-15]，因此，应用恩格列净可能会有益于心血管系统疾病。这在EMPA-REG OUTCOMETM：NCT01131676试验中得到了印证，该试验结果表明，恩格列净是唯一可以降低心血管疾病风险的口服降糖药[13]。恩格列净对低血糖的发生率无影响，但恩格列净组患者药物相关不良反应发生率较高。按照恩格列净的不同剂量进一步行亚组分析，发现其药物相关不良反应发生率可能与其剂量呈正相关，剂量越大，不良反应发生率可能越高，与房剑英等[16]“恩格列净组患者不良事件发生率显著低于安慰剂组”的安全性分析结果不一致。经对比分析，原因可能是由于本研究纳入的不良反应为药物相关的不良反应，而房剑英等[16]纳入的不良反应为试验期间所有的不良反应/事件。本研究结果提示，恩格列净有可能会增加药物相关的不良反应。结合亚组分析结果，建议尽量

图6　两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 6　Forest plot of Meta analysis on comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

图7　两组患者低血糖发生率比较的Meta分析森林图Fig 7　Forest plot of Meta analysis on comparison of incidences of hypoglycemia between two groups

图8　10 mg剂量恩格列净组患者低血糖发生率的倒漏斗图Fig 8　Inverted funnel plot of incidence of hypoglycemia in empagliflozin group with dose of 10 mg

图9　25 mg剂量恩格列净组患者低血糖发生率的倒漏斗图Fig 9　Inverted funnel plot of incidence of hypoglycemia in empagliflozin group with dose of 25 mg

采用较低剂量(10 mg)，可减少恩格列净相关不良反应的发生。但由于本研究并未评价其他具体相关不良反应，因此，临床用药时应谨慎，注意用药剂量，并关注其他不良反应的发生。

本研究的优势：纳入的10项研究均为RCT，其中9项研究的偏倚风险低；结局指标均为客观指标，可以较客观地评价恩格列净的有效性和安全性；纳入研究所选人群涵盖范围广，纳入样本量多，共11 661例患者；8项研究均纳入了亚洲人群(其中4项包含中国)，因此，可以很好地体现恩格列净用于我国人群的有效性和安全性。

同时，本研究也存在一定的局限性：由于未纳入RCT的延长试验，大部分研究的治疗时间均为24周(约6个月)内，因此，对恩格列净的长期(约1～2年)疗效及安全性评价受到了限制；本研究仅采用不良反应发生率和低血糖发生率来评价恩格列净的安全性，但其实许多口服降糖药还会对心血管、泌尿系统等方面造成不良影响，安全性评价还可以更加全面。

综上所述，恩格列净可有效控制2型糖尿病患者的血糖，减轻其体质量，且不会增加低血糖的发生概率，但可能会增加药物相关不良反应的发生概率。但由于所纳入研究随访期均较短，纳入评价指标较少，故希望通过纳入更多长期研究来探索恩格列净长期应用的有效性和安全性。