血清抗凝血酶Ⅲ、纤维蛋白原对高危NSTE-ACS患者的评估价值

徐通达，陈超，李东野，张延斌，陈军红，宣皓晨，王超凡

（徐州医科大学附属医院 心内科，江苏 徐州 221002）

非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（non ST segment elevation acute coronary syndrome, NSTE-ACS）是冠状动脉内不稳定斑块破裂引发血栓形成，使管腔部分或完全堵塞而造成急性或亚急性心肌缺血临床综合征。其临床表现、预后及治疗策略有差异[1]，入院早期快速准确识别高危患者并采取危险分层，对治疗决策的选择有重要意义。全球急性冠状动脉事件注册（global registry of acute coronary events, GRACE）评分是用于NSTE-ACS患者危险分层的重要工具之一。随着对急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）发病机制的深入研究，新危险因素不断被发现。血栓形成及炎症机制与心血管事件的发生、发展及预后密切相关，而血清抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ）、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）正符合上述机制[2-3]。本研究探讨NSTE-ACS患者血清AT-Ⅲ、FIB水平对GRACE评分在危险分层和高危风险判断方面是否有评估价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月-2016年12月该院拟诊NSTEACS住院患者320例，均行冠状动脉造影（coronary angiography, CAG）检查。根据2012年中华医学会心血管病学分会关于NSTE-ACS临床诊断标准[4]和CAG证实NSTE-ACS患者280例，全部纳入实验组。其中，男性150例，女性130例；年龄39～81岁，平均（66.25±8.19）岁；依据GRACE评分后将实验组分为低危组47例（≤108分）、中危组106例（109～140分）、高危组127例（＞140分）。实验组成员均接受相同的冠心病（coronary atherosclerotic heart disease,CHD）标准化药物治疗。经临床诊断和CAG检查排除NSTE-ACS患者40例作为对照组。其中，男性22例，女性18例；年龄37～84岁，平均（66.59±8.16）岁。排除标准：①急慢性感染性疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤及急性脑血管意外；②近6个月内手术和创伤；③近2周内使用抗凝药物；④肝肾疾病、肺栓塞和静脉血栓栓塞及经皮冠状动脉介入治疗术（percutaneous coronary intervention, PCI）或冠状动脉旁路移植术后等。

1.2 仪器与试剂

Sysmex CA-7000全自动凝血分析仪及其原装配套试剂（购自日本电子株式会社），Olympus AU2700自动生化仪及其原装配套试剂（购自日本Olympus光学株式会社），Innova-4100大型数字减影机（购自美国GE公司）。

1.3 方法

1.3.1 血清标本采集 所有患者入院后在抗凝之前抽外周静脉血，测定血浆AT-Ⅲ、FIB、D-二聚体（D-Di）水平及肌钙蛋白（Tn）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。入院后次日清晨空腹（禁食12 h）采集肘静脉血（检测包括血常规、肝肾功能、血糖、血脂、脑钠肽及电解质等生化指标）。

1.3.2 CAG方法和评价 患者均采用改良Seldinger法经桡动脉或股动脉穿刺行CAG，造影结果由＞2位具有造影资质且经验丰富的副主任及以上级别的医师采用目测法给出相应血管的狭窄程度。冠状动脉狭窄以左主干、左前降支、回旋支、右冠状动脉及相应的主要分支血管有任何一支或以上狭窄≥50%即可诊断为CHD。

1.3.3 GRACE评分计算及危险分层 通过对实验组患者年龄、心率、肌酐、收缩压、Killip分级、血清心肌标志物、心电图ST段变化及心脏停搏发生情况共8个危险因素进行量化和评分[5]，从而计算出实验组入院GRACE评分。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验或方差分析，两两比较用LSD-t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验。相关分析采用Pearson法及Spearman法，绘制受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve, ROC），影响因素的分析采用多因素Logistic回归模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

两组年龄、性别、CHD早发家族史、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1, ApoA1）、载 脂 蛋 白 B（apolipoprotein B, ApoB）、 脂 蛋 白 a[lipoprotein(a)，LP（a）]的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而在合并高血压、合并糖尿病、吸烟史、体重指数（body mass index, BMI）、空腹血浓度（GLU）、尿酸（UA）、AT-Ⅲ、FIB及D-Di水平的比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 不同危险分层组AT-Ⅲ与FIB的比较

AT-Ⅲ、FIB在不同危险分层组间的比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。高危组和中危组的AT-Ⅲ水平低于低危组，高危组AT-Ⅲ水平低于中危组（t=3.714，P =0.003）；而高危组和中危组FIB水平高于低危组（t=13.372，P =0.000），且高危组FIB水平高于中危组，差异有统计学意义（t=12.415，P =0.000）。见表2。

2.3 各指标与NSTE-ACS危险分层的单因素和多因素相关性分析

GRACE评分与患者年龄、高血压病史、合并糖尿病、BMI、TC、LDL-C、TG、ApoB、GLU、UA、FIB及 D-Di水平成正相关（r/rs=0.680、0.425、0.479、0.125、0.439、0.413、0.285、0.442、0.259、0.484、0.561、0.513，P =0.000、0.002、0.001、0.030、0.011、0.004、0.018、0.003、0.034、0.001、0.000及0.000）；与HDL-C、AT-Ⅲ呈负相关（r=-0.441和-0.494，均P =0.000和0.008）；与性别、吸烟史、CHD早发家族史、ApoA1、LP（a）无相关性（r=0.371和0.472，P =0.345和0.090）。筛选以上单因素相关分析P＜0.05的指标作为自变量，以GRACE评分作为因变量，进行多元线性回归分析：对NSTE-ACS患者危险分层有预测价值的是年龄、高血压病史、糖尿病病史、TC、AT-Ⅲ及FIB（P＜0.05）。见表3。

表1 两组临床资料比较

表2 不同危险分层组AT-Ⅲ与FIB的比较 （±s）

表2 不同危险分层组AT-Ⅲ与FIB的比较 （±s）

注：1）与低危组比较，P＜0.05；2）与中危组比较，P＜0.05

组别 AT-Ⅲ/﹪ FIB/（g/L）低危组（n=47） 97.32±8.68 2.81±0.72中危组（n=106） 91.57±8.941）3.47±0.561）高危组（n=106） 82.68±10.021）2）4.15±1.131）2）F值 50.619 91.570P值 0.000 0.000

2.4 ROC分析AT-Ⅲ、FIB水平对NSTE-ACS高危患者的预测价值及最佳界值

以GRACE评分是否＜140为界，AT-Ⅲ的ROC曲线下面积为0.797，最佳界值为85.50。敏感性为69%，特异性为91%，[AUC=0.797（95%CI：0.744，0.850），P =0.003]；FIB的ROC曲线下面积为0.756，最佳界值为4.03，敏感性为66%，特异性为93%，[AUC=0.756（95%CI：0.693，0.819），P=0.021]。见附图。

2.5 NSTE-ACS高危风险的Logistic多因素回归分析

筛选以上单因素相关分析P＜0.05的危险因素作为自变量，以GRACE评分是否＜140分为因变量，进行二类Logistic多因素回归分析，结果显示，对NSTEACS高危风险有预测价值的是年龄、高血压病史、糖尿病病史、AT-Ⅲ及FIB（P＜0.05）。见表4。

表3 各指标与GRACE评分多元线性回归方程的参数估计

附图 AT-Ⅲ、FIB的ROC曲线

表4 NSTE-ACS高危风险的多因素Logistic回归分析相关参数

3 讨论

凝血-抗凝系统的失衡在NSTE-ACS血栓形成中扮演极其重要的角色。AT-Ⅲ是抗凝血酶中最重要的一种，其活性常被临床作为判断机体抗凝水平和血栓形成性疾病的实验室指标[6]。近期KOCH等[7]研究表明，AT-Ⅲ不仅抑制血栓形成，还对血管内皮细胞起到保护作用。

本研究表明，实验组AT-Ⅲ活性低于对照组，这与LOEFFEN等[8]研究结论一致。表明NSTE-ACS患者因血管内皮细胞破坏，局部释放AT-Ⅲ减少，同时因损伤的内皮细胞激活内、外源性凝血途径，使凝血酶大量生成，消耗大量的AT-Ⅲ，使其水平降低。最新研究表明，对高危NSTE-ACS患者应首选介入治疗且能从中获益[9]，因此对NSTE-ACS的危险分层尤为重要。本实验发现高危NSTE-ACS患者血清AT-Ⅲ水平降低，表明AT-Ⅲ水平对NSTE-ACS患者的危险分层具有预测价值，其水平越低，患者院内死亡风险越大，预后也越差。国内外一些研究也证实AT-Ⅲ水平是NSTE-ACS患者PCI术后发生脑卒中等并发症的独立危险因素[10]，其能评估急诊PCI术疗效及支架内血栓形成风险[11]，并指出是预测NSTE-ACS罪犯血管PCI术前TIMI血流受损的独立因素，通过测定AT-Ⅲ活性能协助早期筛选NSTE-ACS高危人群[12]。以上研究都未给出一个明确判断高危患者的界值，本研究通过ROC曲线分析显示，AT-Ⅲ水平对NSTEACS早期高危患者的诊断具有较高的准确性，对于NSTE-ACS危险分层具有独特的预测价值，最后进一步通过二分类Logistic多元回归分析证实AT-Ⅲ水平是判断高危NSTE-ACS患者的预测因子。

FIB在凝血酶的作用下转变为纤维蛋白单体继而交联为纤维蛋白，是冠状动脉内红色血栓的主要成分。本研究表明，实验组FIB水平高于对照组，与近期的研究一致。FIB可沉积于血管壁并促进粥样斑块的形成与发展[13]，与全血黏度、血浆黏度、血沉及血小板聚集之间呈正相关。使血液处于高凝状态，促进血栓形成[14]，且被证实也是一种急性时相蛋白，参与不稳定斑块局部炎症过程[15]。国内外大量研究证实，高FIB血症是急性心血管事件的独立预测因子之一，与冠状动脉病变程度密切相关[16]，与其发展及预后相关[17]。本研究表明，AT-Ⅲ水平对NSTE-ACS患者的危险分层也具有预测价值。国外研究发现FIB浓度＜3.45 g/L时，可预测ACS患者PCI术后心脏缺血事件的发生[18]，并证实高FIB水平是PCI术后支架内再狭窄的独立危险因素[19]。动态观察FIB水平变化可作为评价ACS患者血栓负荷及血运重建疗效的一项重要指标。FIB水平对早期高危NSTE-ACS患者诊断是否也存在1个界值呢？AT-Ⅲ水平对NSTE-ACS早期高危患者的诊断具有重要价值，再通过二类Logistic多元回归分析证实高FIB水平是判断NSTE-ACS高危患者的预测因素，这在GRACE评分的基础上又为临床医师对NSTE-ACS早期高危风险评估提供一项重要依据。

综上所述，血清AT-Ⅲ、FIB水平可预测高危NSTE-ACS患者，结合GRACE评分能更加全面的指导临床医师对NSTE-ACS患者进行早期危险分层并采取正确的治疗决策，从而获得最佳治疗效果。