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索利那新及其光学异构体杂质的合成

2018-07-10徐孝浪何源超杨淞瑞王虹宇李小红郭晓强

关键词:索利奎宁异构体

徐孝浪,何源超,王 玮,杨淞瑞,王虹宇,李小红,郭晓强

(1.成都大学 药学与生物工程学院,四川 成都 610106;2.成都大学 四川抗菌素工业研究所,四川 成都 610052)

0 引 言

索利那新,是以琥珀酸索利那新为原料药制成的片剂,化学名为,(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-羧酸酯,商品名为卫喜康(VESIcare),由安斯泰来制药集团开发,2004年11月获FDA批准上市.研究发现,琥珀酸索利那新是选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂,其通过阻滞膀胱平滑肌的毒蕈碱M3受体来抑制逼尿肌的过度活动,从而缓解膀胱过度活动症伴随的急迫性尿失禁、尿急和尿频症状,并减少其他抗胆碱药物所出现的副作用[1].

目前,关于索利那新合成路线比较一致[2-4],具体步骤为:首先,以N-苯甲酰基-β-苯乙胺为原料,经Bischler-Napieralski环合成1-苯基-3,4-二氢异喹啉,通过NaBH4还原制备外消旋体(R,S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,再用D-(-)酒石酸拆分得到的(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯缩合制得(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉羧酸乙酯中间体;然后,由3-奎宁环酮还原得外消旋体(R,S)-3-奎宁环醇,用L-(+)酒石酸拆分制备(R)-3-奎宁环醇;最后,(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉羧酸乙酯与(R)-3-奎宁环醇进行酯交换反应制得索利那新.

由于索利那新合成中涉及到(R,S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和(R,S)-3-奎宁环醇2个片段的手性拆分,会产生4个光学异构体,其中,索利那新立体构型为1S,3′R,其余均为其光学异构体杂质,即,1R, 3′S(杂质F)、1R,3′R(杂质G)、1S,3′S(杂质H)(见图1).

a.琥珀酸索利那新;b.杂质F;c.杂质G;d.杂质H

图1琥珀酸索利那新及其光学异构体杂质的化学结构

琥珀酸索利那新于2017年1月被收载入《欧洲药典(9.0版)》,并规定杂质F、杂质G与杂质H限量均不超过0.15%.由此可见,针对琥珀酸索利那新光学异构体杂质的控制已成为原料药合成和制剂质量控制的重要环节,而合成上述光学异构体杂质在目前国内全面开展的仿制药一致性评价的背景下显得尤为重要和迫切.

1 索利那新及其光学异构体杂质的合成

本研究在相关文献基础上[2,5-8],设计了一种索利那新及其光学异构体杂质的合成路线(见图2),具体步骤为:

由N-苯甲酰基-β-苯乙胺在POCl3和P2O5作用下经Bischler-Napieralski环合成1-苯基-3,4-二氢异喹啉(1),经NaBH4还原为(R,S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2),分别用D-(-)-酒石酸拆分出(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3-A),L-(+)-酒石酸拆分制得(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3-B);以奎宁环酮盐酸盐为原料经NaBH4还原,分别由L-(+)-酒石酸拆分制得(R)-3-奎宁环醇(4-A),D-(-)-酒石酸拆分制备(S)-3-奎宁环醇(4-B);以二(对硝基苯)碳酸酯(DNP)为缩合剂,室温条件下在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中分别合成索利那新、(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(杂质F)、(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(杂质G)、(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(杂质H).

图2索利那新及其光学异构体杂质的合成路线

2 实 验

2.1 试剂与仪器

2.1.1试剂.

实验所用试剂包括:N-苯甲酰基-β-苯乙胺,3-奎宁环酮盐酸盐,L-(+)-酒石酸,D-(-)-酒石酸,硼氢化钠,二(对硝基苯)碳酸酯,L-(-)-二苯甲酰酒石酸,以及其他化学试剂,均为分析纯,由成都科龙化工试剂厂提供.

2.1.2仪器.

实验所用仪器包括:S10-3型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司),PSL-2000型磁力搅拌低温槽、N-1100型旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司),ZF-I型三用紫外分析仪(上海顾村电光仪器厂),AUTOPOL IV型旋光仪(上海沃珑仪器有限公司),M-271466型核磁共振仪(Bruker公司).

2.2 实 验

2.2.1(R,S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2)的合成.

5.0 g N-苯甲酰基-β-苯乙胺加入到50 mL甲苯中,110 ℃回流30 min,加入P2O56.3 g、POCl318 mL,回流反应3 h,减压蒸出溶剂,加入50 mL CH2Cl2搅拌溶解,缓慢加入到40 mL -5 ℃ NaOH(15%)溶液中,分出有机相,水相用少量CH2Cl2萃取2次,合并有机相,5% NaOH溶液洗涤,无水MgSO4干燥,减压浓缩得淡黄色油状物1.将黄色油状物1加入到20 mL甲醇中,缓慢加入硼氢化钠1.9 g,搅拌反应1 h,减压浓缩至小体积,加入50 mL水,析出固体并搅拌结晶,抽滤,真空干燥得白色固体粗品.

将白色固体粗品加入到100 mL水中,搅拌呈悬浮体状,冷却到约5 ℃,加入盐酸至溶液澄清,用适量CH2Cl2洗涤一次,缓慢滴加5% NaOH溶液调节pH值为10,搅拌结晶,抽滤,水洗,真空干燥得白色固体(4.3 g,收率为92.6%).

2.2.2(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3-A)的合成.

向单口瓶中加入8.0 g中间体2,用50 mL异丙醇溶解,加水20 mL,加热到60 ℃,加入D-(-)-酒石酸6.0 g,搅拌溶清,冷却到室温,结晶,抽滤,真空干燥得白色固体(5.4 g,收率为39.3%).

2.2.3(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3-B)的合成.

2.2.4(R/S)-3-奎宁环醇的合成.

向反应瓶中加入3-奎宁环酮盐酸盐5.0 g,用30 mL甲醇溶解,冷却到0 ℃,搅拌下缓慢加入NaOH固体1.3 g至中性,缓慢加入1.2 g NaBH4溶液,0 ℃反应2.5 h,抽滤,母液减压浓缩得淡黄色固体,加入5 mL乙酸乙酯搅拌结晶,抽滤得白色固体粗品.将该粗品加入到5 mL水中,乙酸乙酯萃取水相,有机相减压浓缩至小体积,石油醚结晶,抽滤,真空干燥得白色固体(3.6 g,收率为91.5%).

2.2.5(R)-3-奎宁环醇(4-A)的合成.

向反应瓶中加入6 mL乙酸酐,冰浴下缓慢加入5.0 g(R/S)-3-奎宁环醇,升温至100 ℃反应1 h,减压浓缩至小体积,加30 mL水,冰浴下加入K2CO3溶液调节pH值为9,用适量乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,减压浓缩得淡黄色油状物(5.7 g,收率为86.0%).向淡黄色油状物中加入L-(+)-酒石酸5.1 g,80%乙醇145 mL,60 ℃加热溶解后室温搅拌结晶10 h,抽滤,重复结晶纯化2次,得到白色针状固体(3.3 g,收率为31.0%).

2.2.6(S)-3-奎宁环醇(4-B)的合成.

2.2.7(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(索利那新)的合成.

向反瓶中加入1.0 g(R)-3-奎宁环醇(4-A),4 mL DMF溶解,搅拌下加入DNP 2.8 g,氮气保护下室温反应2.5 h,加入1.7 g (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3-A),继续反应4 h.向反应液中加水100 mL,冷却到0 ℃,缓慢滴加浓盐酸至pH值为1,异丙醚洗涤2次,20 mL CH2Cl2萃取3次,浓缩至小体积,加10 mL水和10 mL甲苯,用氨水调节pH值为10,静置分液,水层用20 mL甲苯萃取2次,合并有机相,水洗涤,0.5%的NaOH溶液洗涤2次,再水洗1次,盐水洗涤,浓缩得淡黄色油状物(2.6 g,以(R)-3-奎宁环醇为起始物计算反应收率为91.0%).1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ 7.51-7.12(m,9H),6.30(s,1H),4.92-4.71(m,1H),3.86(m,1H),3.58-2.68(m,9H),2.22-1.31(m,5H).

2.2.8(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(杂质F)的合成.

参照“2.2.7”项下的合成方法,以(S)-3-奎宁环醇(4-B)和(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3-B)为原料制备杂质F,其为淡黄色油状物.1H-NMR (400 MHz,CDCl3)δ 7.42-7.15(m,9H),6.39(s,1H),5.15-4.92(m,1H),4.07-3.85(m,1H),3.60-2.73(m,9H),2.44-1.64(m,5H);13C-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 154.83,142.18,134.95,128.95,128.82,128.43,127.69,127.41,127.21,126.52,68.53,68.42,58.88,57.91,53.56,45.95,45.01,39.66,38.83,31.86,28.48,28.33,24.66,21.16,17.74.

2.2.9(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1R)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(杂质G)的合成.

参照“2.2.7”项下的合成方法,以(R)-3-奎宁环醇(4-A)和(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3-B)为原料制备杂质G,其为淡黄色固体,mp.135.5~136 ℃.1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.31-7.03(m,9H),6.45(s,1H),4.87-4.73(m,1H),4.06(dd,J=38.4,15.5 Hz,1H),3.38-3.18(m,2H),2.99-2.61(m,8H),1.88-1.31(m,4H);13C-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 159.82,142.57,140.65,139.93,134.11,133.87,133.56,133.42,133.30,132.38,132.24,131.42,130.53,76.99,60.70,52.02,51.02,32.99,30.38,29.33,26.26,24.70.

2.2.10(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(杂质H)的合成.

参照“2.2.7”项下的合成方法,以(S)-3-奎宁环醇(4-B)和(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3-A)为原料制备杂质H,其为淡黄色固体,mp.136~136.5 ℃.1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.40-7.08(m,9H),6.24(s,1H),4.71-4.51(m,1H),4.04-3.79(m,1H),3.11-2.49(m,10H),1.76-1.17(m,4H);13C-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 155.14,135.33,134.91,128.89,128.31,127.42,127.04,126.20,55.51,50.60,47.33,46.40,38.37,28.49,25.44,24.37,19.59.

3 结果与讨论

3.1 (R/S)-3-奎宁环醇手性拆分

(R/S)-3-奎宁环醇分别在甲醇、水、异丙醇中使用播种结晶法无法析出晶体.对此,有报道称应首先进行酯化,再分别与D/L-酒石酸成盐形成非对映异构体进行拆分[6].本研究尝试将(R/S)-3-奎宁环醇直接与D-(-)酒石酸或L-(+)-酒石酸反应成盐,然后在适宜的溶剂下结晶、水解,但是未分离到光学异构体.事实上,手性化合物对拆分试剂具有一定的选择性,应选择合理的拆分剂.有研究采用L-(-)-二苯甲酰酒石酸拆分(R/S)-3-奎宁环醇,制得(S)-3-奎宁环醇(4-B)[7],但该方法拆分试剂价格较为昂贵.

3.2 由(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉母液制备(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3-B)

(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉拆分母液(成分主要为异丙醇、水、D-(-)酒石酸)蒸干,加水搅拌,用氢氧化钠调节pH值为10,过滤得淡黄色固体.该固体悬浮于水中,加盐酸调至澄清,CH2Cl2分步萃取水相,水相用氢氧化钠溶液调pH值为10,过滤得白色絮状固体,干燥得白色粉末.TLC检验产品有明显的小极性杂质,再对其进一步纯化.(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉粗品加入L-(+)-酒石酸和无水乙醇,80 ℃搅拌回流1 h,冷却到室温结晶得固体;固体加入乙酸乙酯中,10%氢氧化钠溶液调pH至澄清,分液得有机相、水洗、饱和食盐水洗涤、干燥、蒸干得到白色固体;产品加水,用盐酸调pH至澄清,二氯甲烷洗涤,水相用NaOH溶液调pH值,析出固体,过滤、干燥得产品,其质量与实验合成样品一致.

3.3 缩合反应

传统工艺中,异喹啉首先与氯甲酸乙酯缩合制备酯类化合物,再使用氢化钠催化酯交换反应.本研究采用二(对硝基苯)碳酸酯(DNP)作为缩合剂在室温下反应即可制备索利那新,比相关文献工艺减少了一步反应,同时也避免了使用氢化钠.(S)1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与(R)3-奎宁环醇在室温条件下即可一步完成,大大减低了工业化生产的难度.

4 结 论

本研究以N-苯甲酰基-β-苯乙胺为起始原料,Bischler-Napieralski环合成1-苯基-3,4-二氢异喹啉,NaBH4还原制备外消旋体(R,S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉,D/L-酒石酸拆分出R和S异构体,4步反应制备(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉(3-A)总收率34.6%.以奎宁环酮盐酸盐为原料经NaBH4还原、乙酰化、酒石酸拆分分别制备(R)-3-奎宁环醇和(S)-3-奎宁环醇,5步反应制备(R)-3-奎宁环醇的总收率17.8%.以二(对硝基苯)碳酸酯为缩合剂在室温条件下,合成索利那新及其3个光学异构体,以(R)-3-奎宁环醇为起始物计算,合成的索利那新的反应收率为91.0%.

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