局部晚期宫颈癌术前新辅助化疗的疗效分析

何文静，谢兰，李宁蔚

四川省医学科学院·四川省人民医院妇产科，成都610041

据报道，宫颈癌占女性恶性肿瘤的12%，病死率居所有女性恶性肿瘤的第4位[1-2]。统计数据显示，2012年世界范围内有52.8万新发宫颈癌病例，死亡人数为26.6万，其中87%的新发病例来自发展中国家[3]。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）对宫颈癌进行了临床分期：早期宫颈癌（ⅠA～ⅠB1期），肿瘤直径≤4 cm，未累及宫旁；局部晚期宫颈癌（ⅠB2～ⅡB期），肿瘤直径＞4 cm，仅累及宫旁；晚期宫颈癌（ⅢA～ⅣB期），肿瘤侵犯盆腔其他脏器或发生远处转移。早期宫颈癌通过根治性手术或放疗后，患者5年总生存率可达70%，其中无淋巴结转移者达到80%～90%，而ⅠB2～ⅡB期局部晚期宫颈癌患者多有盆腔淋巴结转移等复发高危因素，无论手术或者放疗效果均不理想，其5年生存率仅为50%左右[4]。因此，如何提高局部晚期宫颈癌患者的疗效是近年来研究的热点。新辅助化疗作为一种新的宫颈癌治疗手段，其疗效逐渐被人们肯定，尤其对于局部晚期宫颈癌，它可以缩小局部病灶，消除亚临床转移灶，为根治手术创造条件[5-6]。本研究探讨了新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌的临床疗效，旨在更好地指导临床工作，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2011年3月至2014年2月于四川省人民医院妇产科接受治疗的78例ⅠB2～ⅡB期局部晚期宫颈癌患者的临床资料。依据2009年FIGO标准，由两位有丰富经验的妇科肿瘤副主任及以上职称的医师共同确定临床分期。化疗前后肿瘤病灶的大小主要依靠妇科检查以及CT/MRI检查确定。根据治疗方式的不同，将患者分为研究组（n=48）和对照组（n=30）。研究组患者新辅助化疗后接受手术或者放疗，对照组患者直接接受手术治疗。研究组患者48例，年龄为25～60岁，平均（47.50±8.43）岁，中位年龄为37岁；化疗前肿瘤直径为（4.52±1.32）cm；病理类型：鳞癌混合移行细胞癌1例，鳞癌47例；分化程度：高分化15例，中分化17例，低分化15例（1例鳞癌混合移行细胞癌除外）；FIGO分期：ⅠB2期5例，ⅡA2期6例，ⅡB期37例。对照组患者30例，年龄为30～69岁，平均（47.70±9.70）岁，中位年龄为45岁；化疗前肿瘤直径为（4.53±0.81）cm；病理类型：均为鳞癌；分化程度：高分化5例，中分化10例，低分化15例；FIGO分期：ⅠB2期16例，ⅡA2期10例，ⅡB期4例。两组患者的平均年龄、化疗前肿瘤直径、病理类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

研究组患者采用紫杉醇（135～175 mg/m2）+顺铂（70 mg/m2）化疗，21 d为1个疗程；或者紫杉醇（60 mg/m2）+顺铂（60 mg/m2），10 d为1个疗程。治疗1～3个疗程，其中经1个疗程者6例，2个疗程者38例，3个疗程者4例。48例患者均采用全身静脉滴注化疗。新辅助化疗结束后2～3周评估疗效，根据疗效决定下一步治疗方式。疗效评价依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）[7]：完全缓解（CR），所有可见肿瘤病灶完全消失；部分缓解（PR），病灶直径缩小30%以上；疾病稳定（SD），介于PR和疾病进展（PD）之间；PD，病灶直径增加20%以上。其中CR和PR为有效，SD和PD为无效。新辅助化疗后有效或SD者于化疗后2～3周行宫颈癌根治术，年龄＜45岁的鳞癌患者保留卵巢并行卵巢移位；新辅助化疗后SD者行根治性放疗。术后根据病理检查结果决定是否行辅助性放化疗。对照组患者直接行手术治疗，手术方式和术后辅助化疗方式同研究组。

1.3 随访

所有治疗完成后定期随访，每3个月随访1次，随访2年，此后每半年随访1次，随访内容包括妇科检查、B超、CT、MRI及肿瘤标志物、阴道断端液基细胞学检查等。随访截止时间为2017年5月，随访时间为3～6年。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件-对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；生存分析采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新辅助化疗近期疗效评估

治疗后研究组48例患者中，5例（10.42%）患者达到 CR，34例（70.83%）患者达到 PR，7例（14.58%）患者为SD，2例（4.17%）患者为PD，有效率为81.25%（39/48）。对于ⅠB2、ⅡA2、ⅡB期宫颈癌患者，其有效率分别为80.00%（4/5）、100%（6/6）和78.38%（29/37），详见表1。

表1 Ⅰ B 2、Ⅱ A 2、Ⅱ B期宫颈癌患者新辅助化疗的疗效

2.2 手术情况的比较

研究组中，45例患者于化疗结束后接受手术治疗，3例患者行根治性放疗（2例患者为PD，1例患者为SD，但该患者拒绝手术而行放疗）；接受手术治疗的患者中，39例患者的肿瘤直径缩小，宫旁浸润程度较治疗前好转，手术时分离组织松软，降低了手术难度，提高了手术切除率。研究组和对照组患者的手术时间分别为（4.80±1.27）h和（4.59±1.17）h，差异无统计学意义（t=0.72，P＞0.05）；研究组患者的术中出血量为（802.32±355.56）ml，高于对照组的（653.44±265.89）ml，但差异无统计学意义（t=1.92，P＞0.05）。两组患者的手术并发症均较少，研究组中1例患者术后出现肠梗阻、败血症，对照组中3例患者术后出现腹壁切口愈合不良，1例患者出现输尿管阴道瘘。

2.3 术后病理结果的比较

术后，研究组患者的淋巴脉管浸润率为24.44%（11/45），低于对照组的 40.00%（12/30），但差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 生存情况的比较

研究组和对照组患者的3年生存率分别为85.4%（41/48）和 73.3%（22/30），经Log-rank检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。（图1）

图1 两组患者的生存曲线

3 讨论

局部晚期宫颈癌是指一组具有不良预后因素的高危宫颈癌，因其局部肿瘤体积较大、手术切除困难、术后易复发转移，是目前宫颈癌治疗的难点之一，广义上包括ⅠB2～ⅣA期宫颈癌，狭义指局部肿瘤直径≥4 cm的宫颈癌[8]，本研究纳入的病例包括ⅠB2、ⅡA2、ⅡB期患者。目前，中国宫颈癌的发病率逐年上升，且年轻化趋势特别明显[9]，年轻患者希望在治疗后能保留正常女性内分泌功能和性功能。然而，局部晚期宫颈癌尤其是ⅡB期患者因病灶大、宫旁受累、手术困难失去手术机会而选择行根治性放疗，但放疗引起的放射性直肠炎、膀胱炎和卵巢功能减退、阴道萎缩等并发症严重影响了患者治疗后的生活质量。新辅助化疗后手术能保留卵巢内分泌功能和阴道性功能，少数患者还可以保留生育功能[10]，为年轻患者提供了另一种选择。

1982年Frei[11]首先提出了新辅助化疗，即在恶性肿瘤局部实施手术或放疗前应用的化疗。自20世纪80年代开始，新辅助化疗逐渐应用于局部晚期宫颈癌的治疗，其疗效显著。Benedetti-Panici等[12]研究表明，ⅠB2～ⅡB期宫颈癌患者行新辅助化疗后的总生存率优于单纯放疗者。Mousavia等[6]对19例ⅠB2～ⅡB期宫颈癌患者行紫杉醇联合顺铂新辅助化疗后，79.0%的患者化疗有效，其中10.5%的患者达到CR，68.5%的患者为PR。Ferrandina等[13]对75例ⅠB2～ⅣA期宫颈癌患者采取紫杉醇、表柔比星联合顺铂方案进行新辅助化疗，56.1%的患者化疗有效，71.2%的患者化疗后临床分期降低并进行了手术。本研究中，48例宫颈癌患者接受新辅助化疗，有效率为81.25%，其中10.42%的患者达到CR，70.83%的患者为PR。化疗期间多数患者仅出现轻中度化疗不良反应，所有患者经积极治疗后均好转并按期手术。两组患者的手术时间和术中出血量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），均无严重的手术并发症。然而，仍有极少数患者对化疗不敏感，行新辅助化疗后疾病进展，使最有效的治疗方式延误。随着宫颈癌新辅助化疗的广泛应用，预测新辅助化疗敏感性的研究也不断深入。已有学者发现增殖细胞核抗原、p53基因和环氧化酶-2等标志物有望成为预测新辅助化疗敏感性的指标，指导新辅助化疗更个体化的应用[14-16]。

宫颈间质浸润、淋巴结转移、宫旁浸润、脉管癌栓等术后病理高危因素影响宫颈癌患者的预后，其中淋巴结转移是极其重要的因素。Sardi等[17]的随机对照试验结果表明，ⅠB2期宫颈癌患者行新辅助化疗后手术的5年总生存率（81%）较单纯手术的患者（61%）明显提高，这得益于新辅助化疗可以提高手术切除率，并降低病理高危因素的发生率。一篇纳入1784例ⅠB1～ⅡA期宫颈癌的Meta分析结果表明，新辅助化疗能够缩小肿瘤直径，减少淋巴结转移和远处转移，明显减少术后辅助性放疗的比例[18]。Yang等[19]的研究表明，与直接手术相比，新辅助化疗虽不能提高总生存率，但能降低患者进行术后辅助性治疗的比例。本研究中，接受新辅助化疗患者的淋巴脉管浸润率（24.44%）低于直接手术的患者（40.00%），但差异无统计学意义（P＞0.05），可能与研究组ⅡB期患者（37例）远多于对照组（4例）有关。

综上所述，新辅助化疗治疗宫颈癌安全有效，能缩小病灶，改善宫旁状况，提供手术机会，且不增加手术难度和并发症，对于中晚期宫颈癌患者较多、放疗设备相对缺乏的西部不发达地区，新辅助化疗后手术不失为同步放化疗之外的又一种切实可行的治疗措施。当然，新辅助化疗敏感性的预测及其远期疗效有待更深入的大规模研究。

[1]周晖,刘昀昀,林仲秋.宫颈癌二级预防:2016年美国临床肿瘤协会资源分层临床实践指南解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2017,33(2):164.

[2]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CACancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[3]Di J,Rutherford S,Chu C.Review of the cervical cancer burden and population-based cervical cancer screening in China[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(17):7401-7407.

[4]曹泽毅.中华妇产科学(临床版)[M].北京:人民卫生出版社,2010:583-608.

[5]Lapresa M,Parma G,Portuesi R,et al.Neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer:an update[J].Expert Rev Anticancer Ther,2015,15(10):1171-1181.

[6]Mousavia AS,Vahidi S,Karimi-Zarchi M,et al.Response to neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and cisplatin in locally advanced cervical cancer[J].Eur J Gynaecol Oncol,2013,34(6):527-531.

[7]Therasse P,Arbuck SG,Eisenhauer EA,et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J].J Natl Cancer Inst,2000,92(3):205-216.

[8]邢艳,吴玉梅.局部晚期宫颈癌新辅助化疗研究进展[J].肿瘤学杂志,2014,20(12):967-971.

[9]Pelkofski E,Stine J,Wages NA,et al.Cervical cancer in women aged 35 years and younger[J].Clin Ther,2016,38(3):459-466.

[10]曹泽毅.减少子宫颈癌治疗后的未控和复发[J].中华妇产科杂志,2013,48(4):302-303.

[11]Frei E.Clinical cancer research:an embattled specics[J].Cancer,1982,50(10):1979-1992.

[12]Benedetti-Panici P,Greggi S,Colombo A,et al.Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus exclusive radiotherapy in locally advanced squamous cell cervical cancer:results from the Italian multicenter randomized study[J].J Clin Oncol,2002,20(1):179-188.

[13]Ferrandina G,Distefano MG,De Vincenzo R,et al.Paclitaxel,epirubicin,and cisplatin(TEP)regimen as neoadjuvant treatment in locally advanced cervical cancer:longterm results[J].Gynecol Oncol,2013,128(3):518-523.

[14]杨红文,陈忠东,周波,等.增殖细胞核抗原对局部晚期宫颈癌新辅助化疗敏感性的预测价值[J].中国妇产科临床杂志,2010,11(2):92-94.

[15]Hirakawa M,Nagai Y,Inamine M,et al.Predictive factor of distant recurrence in locally advanced squamous cell carcinoma of the cervix treated with concurrent chemoradiotherapy[J].Gynecol Oncol,2008,108(1):126-129.

[16]Ferrandina G,Ranelletti FO,Legge F,et al.Cyclooxygenase-2(COX-2)expression in locally advanced cervical cancer patients undergoing chemoradiation plus surgery[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,55(1):21-27.

[17]Sardi JE,Giaroli A,Sananes C,et al.Long-term follow-up of the first randomized trial using neoadjuvant chemotherapy in stage Ib squamous carcinoma of the cervix:the final results[J].Gynecol Oncol,1997,67(1):61-69.

[18]Kim HS,Sardi JE,Katsumata N,et al.Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with FIGO stage IB1 to IIA cervical cancer:an international collaborative meta-analysis[J].Eur J Surg Oncol,2013,39(2):115-124.

[19]Yang Z,Chen D,Zhang J,et al.The efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer:a randomized multicenter study[J].Gynecol Oncol,2016,141(2):231-239.