新辅助化疗联合中间性肿瘤细胞减灭术治疗晚期上皮性卵巢癌的疗效及对HE 4、VEGF、CA125水平的影响

侯晓茹，郭田田，秦峰

新乡市第二人民医院肿瘤内科，河南 新乡453000

卵巢癌是女性生殖系统常见的一种恶性肿瘤，其发病率居中国女性生殖系统肿瘤的第3位，但病死率却居女性生殖系统肿瘤的首位，严重威胁中国女性的生命与健康[1]。中间性肿瘤细胞减灭术是针对晚期及无法耐受大范围手术切除的卵巢癌患者的一种常用治疗方案，该方案为术前先对卵巢癌患者行新辅助化疗，待肿瘤体积缩小之后再尽可能地切除肿瘤，以达到减轻肿瘤负荷的目的。中间性肿瘤细胞减灭术可以尽可能地切除原发病灶及转移病灶，力争将肿瘤缩小至残癌＜1 cm，满意的中间性肿瘤细胞减灭术可以有效延长卵巢癌患者的生存时间。相关研究表明，新辅助化疗可以提高卵巢癌患者的5年生存率[2]，但也有学者认为新辅助化疗并不能够提高卵巢癌患者的远期生存率[3]。上皮性卵巢癌是卵巢癌中最常见的病理类型，本研究回顾性分析68例晚期上皮性卵巢癌患者的病历资料，探讨了新辅助化疗联合中间性肿瘤细胞减灭术治疗晚期上皮性卵巢癌的疗效，并对患者的血清人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、糖类抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）表达水平进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2013年12月新乡市第二人民医院收治的68例晚期上皮性卵巢癌患者的病历资料进行回顾性分析。纳入标准：①卵巢癌的诊断标准参考人民卫生出版社《妇产科学》第八版中的标准[4]；②经腹部超声、病理学检查确诊为上皮性卵巢癌；③国际妇产科联盟（FIGO）分期为Ⅲ～Ⅳ期；④卡氏（KPS）评分≥70分；⑤生存时间≥3个月；⑥具有影像学可测量的实体病灶。排除标准：①合并其他类型的妇科肿瘤者；②有严重的肝肾功能不全者；③既往有卵巢、子宫手术史者；④有手术及化疗禁忌证者。根据治疗方法不同，将患者分为联合组与对照组，每组34例。联合组患者中，年龄37～65岁，平均（48.1±9.3）岁；FIGO分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期13例；分化程度：高分化8例，中分化22例，低分化4例；病理类型：黏液性细胞癌8例，浆液性细胞癌23例，其他类型3例。对照组患者中，年龄35～62岁，平均（46.7±9.0）岁；FIGO分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期10例；分化程度：高分化10例，中分化21例，低分化3例；病理类型：黏液性细胞癌9例，浆液性细胞癌21例，其他类型4例。两组患者的年龄、FIGO分期、分化程度、病理类型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

联合组患者采用新辅助化疗联合中间性肿瘤细胞减灭术治疗，具体方法：给予患者135～175 mg/m2紫杉醇+AUC 6/ml卡铂化疗，疗程为1～2个疗程。疗程结束后选用影像学检查患者病灶，对患者进行肿瘤细胞减灭术，并根据患者术后病理学结果，确定补充化疗方案。对照组患者仅接受卵巢肿瘤细胞减灭术治疗。治疗结束后，采用电话、患者到门诊随诊检查的方式对两组患者进行随访，随访时间为3年。

1.3 观察指标及评价标准

近期疗效参照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）分为：完全缓解（CR），可见病灶完全消失，维持1个月以上；部分缓解（PR），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小≥50%；疾病稳定（SD），肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小＜50%或增大＜25%；疾病进展（PD），出现1个或多个病灶的肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积增大≥25%。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。对比两组患者的手术时间、术中失血量、住院时间、腹腔积液量；观察并比较两组患者治疗前、治疗结束后血清HE4、VEGF、CA125水平。记录两组患者的生存情况、疾病进展情况，并对两组患者的1年、2年、3年生存率进行比较。

1.4 统计学分析

采用SPSS 16.0软-件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）进行描述，两组间比较采用t检验；计数资料以率（%）进行描述，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

联合组患者的治疗总有效率为79.4%（27/34），高于对照组的52.9%（18/34），差异有统计学意义（χ2=5.32，P=0.02）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[ n（%）]

2.2 手术相关指标的比较

联合组患者的手术时间明显短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；联合组患者的术中失血量、腹腔积液量均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；两组患者的住院时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者手术相关指标的比较（±s）

表2 两组患者手术相关指标的比较（±s）

组别联合组（n=34）对照组（n=34）t值P值220.9±39.6 280.1±45.5 5.723＜0.001 521.4±180.5 751.6±229.5 4.693＜0.001 10.4±2.5 11.0±3.1 0.878 0.383 782.6±215.7 1331.0±395.4 7.100＜0.001手术时间（min）术中失血量（ml）住院时间（d）腹腔积液量（ml）

2.3 血清HE 4、VEGF、CA125水平的比较

治疗前，两组患者的血清HE4、VEGF、CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，联合组患者的血清HE4、VEGF、CA125水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

2.4 随访情况的比较

联合组与对照组患者的1年、2年、3年生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表4；联合组和对照组患者的中位生存时间分别为32.0个月（95%CI：25.3～35.6）和28.0个月（95%CI：22.1～33.9），两组患者的生存情况比较，差异无统计学意义（χ2=1.96，P＞0.05），详见图1。

3 讨论

新辅助化疗是手术前进行的一种以铂类药物为主的化疗方案。针对一般情况较差难以耐受初始肿瘤细胞减灭术，或者因肿瘤负荷较大致使初次手术无法实现满意肿瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者，先行新辅助化疗可以提高患者接受满意肿瘤细胞减灭术的机会及临床疗效，改善患者预后[5]。与其他化疗措施相比，新辅助化疗具有以下优势：①术前化疗可以杀灭微小肿瘤转移病灶，降低肿瘤分期，减少肿瘤负荷，减轻肿瘤病灶与周围组织之间的粘连，提高肿瘤细胞减灭术的手术成功率[6]；②可以抑制肿瘤细胞的活性，促使细胞进入“休眠”状态，降低因手术牵拉、挤压导致的肿瘤细胞扩散，降低术后复发率[7]；③加速腹腔积液的吸收，有利于提高手术麻醉效果，纠正低蛋白血症，改善患者全身状态，降低手术不良反应发生率；④减少术中出血量，缩短手术时间，加速术后康复[8]。本研究结果显示，联合组患者的治疗总有效率为79.4%，高于对照组的52.9%（P＜0.05）；且联合组患者的手术时间明显短于对照组，术中失血量、腹腔积液量均明显低于对照组（P＜0.01），分析其原因可能与新辅助化疗的优势密切相关。另外，本研究对比两组患者的远期生存情况发现，两组患者的1年、2年、3年生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明新辅助化疗联合中间性肿瘤细胞减灭术并不能有效改善患者的远期生存情况，分析其原因可能为：①本研究纳入的研究对象均为病情严重的晚期卵巢癌患者，其体能状态较差，即便是联合手术可以降低患者的术中损伤率，患者机体的耐受性仍然较差；②使用的化疗方案及化疗剂量差别较大，组间可比性降低[9]；③本研究为回顾性研究，样本量小，结果可能存在一定偏差。

表4 两组患者的 1年、 2年、 3年生存率[ n（%）]

图1 联合组与对照组患者的生存曲线

HE4是新型肿瘤标志物之一，主要表达于生殖道腺上皮、肾小管远端等部位。在卵巢癌中，HE4呈明显高表达状态，且其表达水平不受患者月经状态的影响[10]。CA125是从上皮性卵巢癌抗原中检测出的一种糖蛋白，主要来源于胚胎发育期体腔上皮。正常卵巢组织不表达CA125，而上皮性卵巢肿瘤（包括良性、交界性及恶性卵巢肿瘤）患者的血清中可见CA125表达，尤以上皮性卵巢癌患者最为明显，其血清CA125多呈高表达状态，因此，CA125在卵巢癌的诊断中具有较高的敏感度，但特异度较差[11]。有研究发现，CA125、HE4单独诊断卵巢癌的敏感度分别为43.3%、72.4%，两者联合诊断时的敏感度可达76.4%，高于两者单独诊断[12]。但需要注意的是，CA125在结核性腹膜炎以及盆腔炎患者中也存在表达，因此，卵巢癌术前需排除这两种疾病[13]。VEGF也被称为血管通透因子，是由2条分子量为24 kD的单链构成的二聚体[14]。VEGF可以直接作用于血管内皮细胞，促进其增殖、分化，同时还可以增加血管的通透性。由于肿瘤细胞的增殖、分化、迁移均有赖于新生血管来提供氧气及其他营养物质，因此临床将VEGF作为肿瘤细胞增殖、分化的重要评价指标[15]。本组研究中，治疗后，联合组患者的血清HE4、VEGF、CA125水平均明显低于对照组，表明联合治疗后，肿瘤细胞得到有效灭杀，肿瘤负荷明显减小。

表3 两组患者血清HE 4、VEGF、CA125水平的比较（±s）

表3 两组患者血清HE 4、VEGF、CA125水平的比较（±s）

组别联合组（n=34）对照组（n=34）t值HE4（pmol/L）治疗前296.4±49.8 300.1±68.2 0.255治疗后108.2±19.3 169.5±32.0 9.565 VEGF（ng/L）治疗前310.7±55.4 331.5±71.0 1.347治疗后114.8±18.7 181.3±30.6 10.813 CA125（U/ml）治疗前516.3±101.2 531.8±124.7 0.563治疗后180.4±52.7 312.8±81.5 7.954＜0.001 0.799 P值0.183＜0.0010.575＜0.001

综上所述，新辅助化疗联合中间性肿瘤细胞减灭术治疗晚期上皮性卵巢癌，有利于缩短手术时间，减少术中出血量，降低血清肿瘤标志物水平，值得临床推广。但该方式对晚期上皮性卵巢癌患者的远期生存影响不大，有待更进一步深入研究。

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