无载体含药物洗脱支架治疗冠状动脉狭窄的临床疗效

陈新军 郑若龙 黄凤娇 杨增芯 徐卓文 李伟章 张华

东南大学医学院附属江阴医院心内科（江苏江阴214400）

即使是药物涂层支架时代，支架内再狭窄和支架内血栓仍是不容回避的问题，导致再狭窄的原因是由于植入的支架作为异物刺激机体发生炎症反应和免疫反应，释放炎症因子进而促进血管平滑肌细胞迁移和增殖，不可避免的影响支架植入段血管的早期再内皮化，最终导致冠状动脉血栓或再狭窄［1］，为了改善冠脉支架植入后永久聚合物涂层影响血管修复，新型国产血管内无载体含药洗脱支架（Nano支架）应运而生，Nano支架消除了高分子聚合物对冠状动脉内皮化的不利影响，可促进血管内皮早期内皮化，降低早期支架内血栓的风险。有研究表明其植入后机体炎性反应程度更轻，冠状动脉内膜增殖更少，表现出良好的组织相容性，因而冠状动脉狭窄率更低。然而，作为一种新型支架，其在临床使用中的安全性到底如何，与进口支架相比有无优势，目前的研究鲜见，基于目前的现状，本研究应用血管内超声检查作为评价标准，比较了新型国产Nano支架与Endeavor resolute支架治疗冠状动脉狭窄的疗效，探讨了Nano支架在在真实世界中使用的安全性及有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选2014年5月至2016年11月在我院住院并行冠状动脉造影的不稳定型心绞痛［2］患者321例，其冠状动脉造影后提示冠状动脉严重狭窄，需行支架植入治疗，治疗原则依据2016年中国经皮冠状动脉介入治疗（PCI）指南［3］实行。

排除标准：急性ST段抬高心肌梗死患者、既往有脑出血病史、6个月内有急性脑梗死病史、2个月内消化道大出血病史、HGB＜90/L、出血性疾病、血小板减少、严重心力衰竭、左室射血分数（LVEF）＜35%、严重肝肾功能损害、对阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、他汀药物或碘剂过敏、正在服用抗凝药如华法林、预计依从性差以及研究者认为需排除的其他情况。

患者的分组：依据随机数据表将患者分入两组。组1：Nano支架植入组；组2：Endeavor resolute支架植入组。最终组1成功入组157例，其中男92例，女5例，年龄36～86岁，平均（62.4±14.8）岁；组2成功入组164例，其中男96例，女68例，年龄34～87岁，平均（63.3±15.4）岁。

所有患者冠状动脉造影前均签署冠状动脉介入知情同意书及同意随机植入Nano支架或Endeavor resolute支架知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 患者的随访及心血管事件的观察诊断 所有患者均详细联系方式、询问病史、签署知情同意书，完成各项检查，所有患者入组后1、2、3、6个月各随访一次，以后每3个月随访1次，直至研究结束，有不良事件时随时复查冠状动脉造影并同时行血管内超声检查，无不良事件者，术后12个月复查冠状动脉造影及血管内超声检查。随访内容包括粪常规、肝功能、心肌酶谱、肌钙蛋白、血常规、心电图、超声心电图等。

1.2.2 药物治疗 所有患者术前常规服用司匹林总量≥300 mg，随后100 mg每日1次维持剂量；氯吡格雷：负荷剂量≥300 mg，至少术前2 h服用，随后75 mg每日1次维持剂量（或者替格瑞洛：负荷剂量180 mg，随后90 mg每日2次维持剂量）、瑞舒伐他汀10 mg每晚1次或阿托伐他汀钙20 mg每晚1次。

1.2.3 冠状动脉介入治疗及血管内超声检查［4］按常规方法经右侧桡动脉径途径或右侧股动脉途径行冠状动脉造及PCI，患者分别植入Nano支架（北京乐普医疗器械有限公司提供）及Endeavor resolute药物支架（美顿力公司提供），PCI支架植入后即刻行血管内超声检查、在血管超声指导下予高压球囊反复后扩张支架、保证支架充分贴壁，PCI成功后测量靶血管参考血管内膜腔面积、最小支架截面积，计算支架膨胀率，复查时增加测量内膜增生面积。

1.3 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行统学分析，均数间比较用t检验，率间的比较用χ2检验，双侧检验，α=0.05为检验标准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较 两组患者在平均年龄、男性及吸烟患者比例，患高血压病、糖尿病及高脂血症患者比例，既往心肌梗死及支架植入史比例均差无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组冠状动脉造影及支架植入情况比较 两组患者病变部位、病变血管平均长度、参考血管内径、最小血管内径、直径狭窄率、平均植入支架数均差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 两组支架植入成功后即刻血管内超声检查比较 两组患者冠状动脉支架植入成功后即刻参考血管内膜腔面积、最小支架截面积、支架相对膨胀率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.4 两组支架术后12个月随访心血管事件比较

组1心血管事件7例，组2心血管事件6例，两组心血管事件差异无统计学意义（P=0.727），组1共有4例患者因冠状动脉严重狭窄再次行支架植入术，组2共有3例患者因冠状动脉严重狭窄再次行支架植入术，两组差异无统计学意义（P=0.672），见表2。

2.5 两组支架植入术后12个月复查造影及血管内超声检查结果比较 组1平均增生（0.31±0.11）mm2，组2平均增生（0.29± 0.12）mm2，两组差异无统计学意义（P=0.985），两组患者最小支架截面积较植入后即刻有所缩小，两组差异无统计学意义（P=0.934），两组患者最小内膜腔面积较植入后即刻有所缩小，两组差异无统计学意义（P=0.921）。见表3。

3 讨论

冠状动脉支架植入术对冠心病患者的治疗具有里程碑意义，但即使是药物涂层支架（DES），但由于其影响支架植入段血管的早期再内皮化，导致急性血栓、亚急性血栓及晚期血栓的发生率增加，往往导致灾难性后果，为了改善冠状动脉支架植入后永久聚合物涂层影响血管修复，新一代DES应运而生，然而，无论是提高了生物相容性还是可降解聚合物涂层支架，都不可避免的影响支架植入段血管的早期再内皮化，而无聚合物DES则不存在聚合物影响内皮化的问题，可促进血管内皮早期内皮化，降低早期支架内血栓的风险。

表1 两组支架植入成功后即刻血管内超声检查比较Tab.1 The comparison of immediate intravascular ultrasound examination after stent implantation in two groups ±s

表1 两组支架植入成功后即刻血管内超声检查比较Tab.1 The comparison of immediate intravascular ultrasound examination after stent implantation in two groups ±s

注：LM，左冠状动脉主干；LAD，左冠状动脉前降支；LCX，左冠状动脉回旋支；RCA，右侧冠状动脉

组别组 1（n=157）术后即刻最小支架截面积（mm2）组 2（n=164）病变部位LM（15）LAD（85）LCX（42）RCA（66）平均LM（16）LAD（88）LCX（43）RCA（70）平均参考血管内膜腔面积（mm2）13.8±3.6 7.5±2.3 4.9±1.8 8.8±2.9 7.9±2.1 13.7±3.4 7.8±2.5 5.0±1.7 9.1±3.1 8.1±2.3 12.4±3.8 6.7±2.3 4.3±1.8 7.9±2.7 7.1±1.9 12.2±3.6 7.0±2.2 4.4±1.6 8.2±2.8 7.2±2.0支架相对膨胀率（%）90.1 89.8 88.6 89.6 89.7 89.9 89.4 88.7 89.8 89.6

表2 两组支架术后12个月随访心血管事件比较Tab.2 The cardiovascular events in two groups at 12 months after stentin 例

表3 两组支架植入术后12个月复查造影及血管内超声检查结果比较Tab.3 The comparison of the results by coronary angiography and intravascular ultrasound at 12 months after two groups of stent implantation ±s

表3 两组支架植入术后12个月复查造影及血管内超声检查结果比较Tab.3 The comparison of the results by coronary angiography and intravascular ultrasound at 12 months after two groups of stent implantation ±s

组别组 1（n=98）组 2（n=102）P值复查病变数（支）130 135 0.99参考血管内膜腔面积（mm2）7.9±2.1 8.1±2.3 0.882最小内膜腔面积（mm2）6.7±1.6 6.8±1.7 0.921最小支架截面积（mm2）7.0±1.8 7.1±1.9 0.934内膜增生面积0.31±0.11 0.29±0.12 0.985再次血运重建4 3 0.672

目前得到临床认可的无载体含药洗脱支架主要有Amazonia pax支架、Biofreedom支架、Cre8支架和Yukon Choice PF支架。一项入选6 178例患者的荟萃分析也表明［5］，无载体含药洗脱支架具有与永久聚合物DES相同的疗效、安全性和有效性。在一些特殊患者，如有高危出血风险患者，无载体含药洗脱支架植入后可较早停用双联抗血小板治疗，而支架内血栓的风险并不增加，LEADERS FREE研究显示，在高危出血风险患者人群中，无载体含药洗脱支架植入后仅接受1个月的双联抗血小板治疗，与接受BMS治疗组相比，接受Biofreedom支架治疗组的安全性及有效性明显提高，无载体含药洗脱支架的出现为出血高危的冠心病患者接受治疗治疗患者带来了福音，也为进一步优化DES术后双联抗血小板提供新思路。

Nano支架为新型国产血管内无载体含雷帕霉素的药物洗脱支架，一项随机对照研究比较了Nano支架与Partner支架在新发冠心病患者术后两年的随访结果，研究结果显示［6］：随访2年，Nano支架具有与Partner支架相似的安全性及有效性。另一项以猪为模型，以光学相干断层成像（OCT）为研究手段的研究显示［7］：在猪的狭窄冠状动脉植入Nano支架，术后3个月复查OCT显示：支架内新生内膜狭窄率四分位距为8.2%（4.7～10.7）、支架丝覆盖率为93%（83.2～96.5）、支架丝贴壁不良率为0%（0.0～0.9），表明Nano支架能够有效抑制内膜组织增生并促进血管早期愈合。

本研究比较Nano支架与进口Endeavor Resolute支架治疗冠心病的临床疗效，并用可信度较高的血管内超声检查来评价靶病变血管支架植入后12个月管腔丢失率及内膜增生面积，目前国内尚未见报道，本研究随访12个月结果表明国产Nano支架与进口Endeavor Resolute支架相比，无论是心血管事件、再次支架植入例数，还是血管内超声测得的血管内膜增生面积、最小支架截面积及最小内膜腔面积差异均无统计学意义（P＞0.05）。分析原因为：冠状动脉药物涂层支架植入术后内皮愈合延迟和管腔丢失的晚期追赶及聚合物载体在人体的持久存在所引起的炎症反应导致血管内膜增生、内模腔面积缩小，支架植入后亦会发生回缩这些是导致支架植入术后再狭窄及支架内血栓的主要原因，也是评价支架植入后疗效的主要依据，无载体药物涂层支架消除了高分子聚合物对血管内膜的不利作用，能明显减少支架植入术后炎症反应和内膜增生，有研究显示支架植入术后180 d，无载体药物支架表面较Cypher支架附着更少的纤维蛋白、肉芽肿及炎性细胞，因而内膜增生较Cypher支架更低［8-9］，成永霞的研究显示［10］：Nano支架可有效抑制炎症反应，减少主要不良心脏事件，进一步提高PCI术的成功率及预后。本研究中，Nano支架植入术后12个月，血管内膜有轻度增生，但增生面积很小，与进口Endeavor Resolute支架无任何差异，两种支架12个月内心血管事件亦无差异，显示国产Nano支架在临床上使用有较高的安全性。

总之，国产Nano支架由于消除了高分子聚合物对血管内膜的不利作用，能有效抑制内膜组织增生并促进血管早期愈合，在临床上使用具有较高的手术成功率及安全性，而价格较进口支架更加低廉，但本研究临床病例仍较少，随访时间仍不够长，其在减少炎症反应方面的优势并未完全显示，有待更多大规模更长时间临床研究证实，笔者将继续增加研究患者的病例数，并延长随访时间，研究炎症因子在支架植入后的变化。

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