复发缓解型多发性硬化患者急性发作期血清尿酸与肌酐的水平变化及意义

刘 芳 赵兴军 孟 颖 刘志辉 刘君玲

潍坊医学院，山东 潍坊 261053

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要表现为病灶的空间多发性和时间多发性，其中免疫介导因素发挥关键的作用[1]。血清尿酸(UA)是体内嘌呤的代谢产物，具有清除自由基和抗氧化的作用，这种作用能抑制MS的发病机制。目前研究认为，MS患者UA水平降低，但UA水平与MS活动性、性别的相关性仍存在争议[2]。既往研究显示，血清肌酐(SCr)的浓度可衡量多种以肌萎缩为特征的神经肌肉疾病患者运动障碍的程度，如肯尼迪病[3]，但对MS患者SCr水平的研究较少。本研究主要探讨复发缓解型MS患者急性发作期血清UA、SCr水平的变化及意义，以及高尿酸血症与MS患者性别的相关性。

1 资料和方法

1.1一般资料收集2015-10—2017-10在潍坊医学院附属医院神经内科就诊的117例复发缓解型MS患者(研究组)，女82例，男35例。入组标准：(1)符合《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2014 版)》[4]；(2)属于复发缓解型，且处在急性发作期；(3)完成头颅和脊髓MRI检查；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)严重的糖尿病及心、肝、肾疾病；(2)近期使用利尿药、别嘌呤醇等影响血清UA、SCr及肾功能的药物；(3)感染、营养不良、意识障碍及不合作者；(4)合并其他免疫性疾病。

同时于体检中心收集性别、年龄匹配的125例健康体检者为对照组，女88例，男37例，且均知情同意。MS组与对照组临床资料比较，见表1。MS组UA和SCr水平均显著低于对照组(P<0.01)。

表1 MS组与对照组临床资料比较

1.2方法所有受检者于次日06：00时空腹抽取2管3 mL左右肘静脉血于肝素钠抗凝管内，以备测定UA、SCr浓度，经3 500 r/min离心10 min，取血清放置于美国罗氏公司Cobas8000生化分析仪，分别采用采用比色法、肌酸胺氧化酶法测定UA、SCr值。UA的参考值为男性：135～425 μmol/L，女性90～380μmol/L，女性SCr的参考值为45～84 μmol/L，男性SCr的参考值为59～104 μmol/L[5]。高尿酸血症的诊断标准：男性>425 μmol/L，女性>380 μmol/L[6]。同时测定其他实验室检标，包括总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖等。

2 结果

2.1 2组女性、男性UA、SCr浓度比较MS组女性、男性血清UA、SCr浓度均较对照组降低(P<0.05，表2)，且MS组女性较男性更不易发生高尿酸血症(χ2=4.381，P=0.036，表3)。

2.2 MS组UA、SCr相关性分析经Pearson相关分析，复发缓解型MS患者急性发作期UA与SCr浓度无相关性(r=-0.039，P=0.677) 。见图1。

3 讨论

MS是免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，氧化应激和氮化应激在MS的炎性反应、脱髓鞘和轴索损害中起重大作用[7-9]。UA具有抗氧化和清除氧自由基的作用，故UA水平的下降可导致血脑屏障通透性增加，使MS的发病或复发的危险性增加[10-12]。MS患者每次发作常遗留神经系统症状或体征，最终造成神经功能不可逆缺损。研究显示，血SCr可反映多种以肌肉萎缩为特征的神经肌肉病患者的运动障碍程度[13-16]。因此，考虑MS患者血清SCr浓度降低。

本研究显示，MS患者急性发作期血UA水平降低。早在20世纪90年代，HOPPER等[17]对加拿大医学数据库进行系统性分析，结果显示，MS患者与痛风极少共存，推测高尿酸血症极有可能预防MS的发生。其机制如下：(1)氧化应激和氮化应激反映在MS发病机制中起关键作用，尤其在脱髓鞘、炎性反应和轴索损害中起重大作用[18-19]，NO和超氧化反应产物，如过氧化亚硝酸盐阴离子(ONOO-)对轴索造成严重损害，血UA具有抗氧化和清除自由基的作用[20-22]，其可以选择性清除ONOO-，在抑制ONOO-介导的中枢神经系统轴索的损害和神经脱髓鞘中发挥强大的作用[23-25]。(2)在MS患者脑和脊髓病理切片镜下可见小静脉周围炎性细胞(单核、淋巴和浆细胞)浸润，可见炎性细胞向中枢神经系统的迁移和浸润是其发病的关键因素[26-27]，而UA能直接阻止炎性细胞向中枢神经系统的迁移，防止血脑屏障被炎性细胞破坏[28-29]。(3)HOPPER等[30]在实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomylitis，EAE)动物模型的研究中提示，在EAE发生前给UA治疗，还可以预防EAE的发生，给予处在活动期的EAE动物模型UA治疗，发现其可促进EAE的治愈，考虑一定水平的UA有保护神经元、预防疾病发生的作用[31]。SOTGIU等[32]检测了124例MS患者血清UA水平，证实了其浓度明显低于其他神经系统疾病患者。我们的研究同样显示，复发缓解型MS患者急性发作期血清UA水平较健康对照组显著降低。本研究显示，MS患者女性较男性更不易发生高尿酸血症，考虑与以下因素有关：(1)本病的起病年龄在20～40岁，10岁以下和50岁以上患者少见，女性在停经期后UA值才逐渐上升，并接近成年男性的数值。(2)男女患病之比约为1：2，女性更易患MS，而UA升高能预防MS的发生，推断女性不易患高尿酸血症。(3)与女性本身的生活习惯、内分泌调节有关。STEPPAN等[33]研究认为，女性身体在激素的作用下，上身脂肪分布增多，而脂肪因子中有性激素结合蛋白等与激素密切相关的脂肪细胞因子，因此考虑脂肪因子、性激素等共同导致代谢紊乱，这可能是男女患高尿酸血症概率不同的原因之一。

表2 2组女性、男性血清UA、SCr浓度比较

表3 MS高尿酸血症患者与性别的关系 [n(%)]

图1 复发缓解型MS患者急性发作期血清UA、SCr浓度相关分析散点图

SCr是磷酸肌酸在人体内代谢的生物合成产物，主要由肾小球滤过排除体外。血中的SCr可分为内源性和外源性，外源性SCr是肉类食物在体内代谢后的产物；内源性SCr是体内肌肉组织代谢的产物[34]。PATEL等[35]的研究显示，即使在患严重的肾脏疾病的情况下，血SCr仍可反映骨骼肌质量。既往研究提示，血SCr可以反映多种以肌肉萎缩为特征的神经肌肉病患者运动障碍程度，如肯尼迪病、Duchenne、肌营养不良[36]等，而且是肯尼迪病的生存预测因素[2]。MS大多数患者的首发症状包括一个或多个肢体无力，每次发作通常会遗留神经系统症状或体征的后遗症[37]，此病具有反复发作的特点。因此，患者多次发作后常会造成神经功能不可逆性的缺损。结合本研究患者多数以肢体无力为主要临床症状就诊，部分患者多次发病，且遗留严重的运动障碍后遗症，大多数患者有不同程度的肌肉萎缩，而对照组则无肌肉萎缩等表现，推测MS患者SCr水平较对照组降低，提示SCr水平下降与肌肉质量减少密切相关[38]。本研究提示，男性、女性MS患者SCr浓度均低于对照组，与性别无关，但SCr水平与疾病进展程度是否有关仍需进一步研究[39]，考虑SCr测定的简易低耗和微创性[40]，其对于MS的临床诊断和预后判断的作用值得进一步探索。

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