不同临床特征的支气管哮喘患者呼出气一氧化氮水平比较

徐钦星 堵钧伟 凌晓波 陆杨飞

呼出气一氧化氮检测(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是近年发展起来的一项无创、安全、简单、快捷、重复性好的气道炎症检测技术。无论是国内的指南，还是哮喘管理和预防的全球策略(GINA)，都认为FeNO是一种气道嗜酸性粒细胞炎症相关性的生物标志物，有助于哮喘的诊断、评估及治疗，已逐渐在临床上推广应用[1]。但目前国内对于哮喘患者FeNO水平的影响因素探讨相对较少，本实验旨在比较不同临床特征的哮喘患者FeNO水平差异，探讨年龄、性别、吸烟、体型以及合并过敏性疾病等诸多因素对哮喘患者呼出气一氧化氮水平的影响。

对象与方法

一、研究对象

收集2013年3月至2016年3月在杭州市富阳区第一人民医院就诊的支气管哮喘患者资料，最终纳入实验的共161例哮喘患者，其中男性65例，女性96例，年龄19～69岁，平均(44.44±13.36)岁，其中≥50岁55例，<50岁106例；咳嗽变异型哮喘(cough variant asthma, CVA)34例，典型哮喘127例；有吸烟史的46例，1年内有吸烟的36例，其中检查前1周内仍有吸烟的25例；服用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI)药物的有28例；体重指数(body mass index, BMI)≥28 kg/m2的有19例。

二、纳入和排除标准

1. 纳入标准：①年龄在18岁至70岁之间，性别不限；②支气管激发试验阳性(FEV1下降20%)或支气管舒张试验阳性(FEV1增加12%以上，且FEV1增加绝对值>200 ml)；③胸部CT检查未见明显异常；④4周内未使用过激素或局部吸入激素；⑤近期无合并呼吸道感染病史，或近期有合并呼吸道感染病史但目前已经治愈。

2. 排除标准： ①不能配合肺功能检查，不能掌握NO测定仪的使用方法；②合并其他慢性肾病、慢性心衰等疾病史。

三、研究方法

1. FeNO测定： 采用呼出气NO测定仪(NIOX MINO)，按照2011年ATS颁布的FeNO临床应用指南[2]中的检测方法进行测定。受试者一般采取坐位，安静休息5 min后，尽量呼气排空肺部气体，然后用嘴紧含一氧化氮测定仪的口器(含过滤器/滤菌口器)，用力吸气达肺总量(total lung volume, TLC)，以恒定的流速50 ml/s(±5%)平稳、缓慢呼气10 s, 检测结果以ppb表示。注意事项：①FeNO的测量应在室内进行，室内环境空气中NO浓度会影响检测结果(要求环境空气中NO含量<5 ppb)；②测试过程中吸气及呼气应连续进行，不可屏气及停顿。

2. 诱导痰细胞学检查： 根据2009年我国颁布的《咳嗽的诊断与治疗指南》[3]中高渗盐水诱导痰检测方法进行。

3. 肺功能监测： 采用康讯肺功能检测仪(GANSHORN，德国)进行检测，选取FEV1占预计值%、FEV1/FVC的百分比作为主要评价指标。并进行支气管激发或支气管扩张试验。

4. 血清总IgE测定: 采用UniCap 100系统(瑞典Pharmacia公司)进行测定。

5. 血常规测定: 采用希森美康XT-2000i(日本SYSMEX公司)全自动血常规检测仪。

四、统计学方法

结 果

1. 一般资料: 本实验共入组161例哮喘患者，合并过敏性鼻炎的40例，合并过敏性皮炎的12例，近1月内有过上呼吸道感染史的36例；所有患者完成血IgE(215.12±69.65 KU/L)、血嗜酸粒细胞百分比(6.76±2.95%)检查，其中IgE≥200 KU/L有83例，血嗜酸粒细胞百分比≥5%有108例。66例患者进行了诱导痰细胞计数检查，诱导痰嗜酸粒细胞百分比为(17.13±11.67)%，其中诱导痰嗜酸粒细胞百分比≥10%的46例。

2. 不同临床特征的哮喘患者FeNO水平差异比较: 有吸烟史的哮喘患者FeNO水平(62.82±26.54 ppb)高于无吸烟患者(60.40±22.35 ppb)，两者差异无统计学意义；但1周内吸烟的哮喘患者FeNO水平(50.60±24.43 ppb)显著低于1周内没有吸烟的患者(63.18±23.26 ppb)，两者差异具有统计学意义(P<0.05)；合并过敏性皮炎的哮喘患者FeNO水平显著高于没有合并过敏性皮炎的患者(P<0.05)；血EOS%≥5%的哮喘患者FeNO水平显著高于血EOS%<5%的患者(P<0.05)；IgE≥200 KU/L的哮喘患者FeNO水平显著高于IgE<200 KU/L的患者(P<0.05)；诱导痰EOS%≥10%的哮喘患者FeNO水平显著高于痰EOS%<10%的哮喘患者(P<0.01)；在所有哮喘患者中，男性哮喘患者(64.92±25.58 ppb)与女性哮喘患者(58.72±22.32 ppb)的FeNO水平差异无统计学意义，但是在115例不吸烟的哮喘患者中，男性哮喘患者FeNO水平显著高于女性哮喘患者，两者差异具有统计学意义(P<0.05)。典型哮喘患者FeNO水平(62.32±23.24 ppb)高于CVA患者(57.12±25.75 ppb)，但两者差异无统计学意义；不同年龄、BMI、ACEI药物服用史、呼吸道感染史等临床特征的哮喘患者FeNO水平差异不明显，无统计学意义，见表1。

表1 不同临床特征的哮喘者FeNO水平差异比较

三、哮喘患者FeNO水平与血嗜酸粒细胞百分比、诱导痰嗜酸粒细胞百分比相关性分析

哮喘患者FeNO水平与血嗜酸粒细胞百分比存在正相关(r=0.504，P<0.01，见图1)。哮喘患者FeNO水平与诱导痰嗜酸粒细胞百分比正相关(r=0.792，P<0.01，见图2)。哮喘患者FeNO水平与诱导痰嗜酸粒细胞百分比的相关程度高于FeNO水平与血嗜酸粒细胞百分比的相关程度。

讨 论

自1991年Gustafsson等[4]首次报道FeNO应用于气道疾病以来，FeNO作为一个与气道嗜酸性粒细胞炎症相关的指标逐渐应用于临床[3,5]，特别是在哮喘的诊断、激素敏感性的预测、哮喘患者的个性化管理等均具有重要临床意义[6-7]。本实验结果显示哮喘患者FeNO水平与血嗜酸性粒细胞百分比、诱导痰嗜酸性粒细胞百分比均存在强相关性，而与血嗜酸性粒细胞相比，FeNO水平与诱导痰嗜酸性粒细胞计数的相关程度更为明显。此外血嗜酸性粒细胞百分比≥5%的哮喘患者FeNO水平显著高于血嗜酸性粒细胞百分比<5%的患者，诱导痰EOS%≥10%的哮喘患者FeNO水平显著高于EOS%<10%的哮喘患者。由此可见FeNO是一种能准确反映气道嗜酸性粒细胞炎症水平的标志物。

图1 哮喘患者FeNO水平与血嗜酸性粒细胞百分比的相关分析

图2 哮喘患者FeNO水平与诱导痰嗜酸性粒细胞百分比的相关分析

FeNO水平的影响因素很多，如遗传、年龄、性别、过敏状态、吸烟以及饮食等[8-9]。Mahut等[10]研究证实吸烟能使哮喘患者的FeNO水平下降，且下降幅度与日吸烟量有关。基于上述相关报告，本实验进一步论证了哮喘患者FeNO水平与戒烟时间的关系。结果显示1年内吸烟的哮喘患者与1年内无吸烟的哮喘患者FeNO水平差异不大，但是1周内吸烟的哮喘患者FeNO水平显著低于1周内没有吸烟的患者，这表明短时间内吸烟行为会显著降低哮喘患者FeNO水平，戒烟时间越短对FeNO影响越大，因此我们建议在进行FeNO检测前至少应戒烟1周以上，以免影响检测的准确性。此外本实验分析了性别差异对FeNO的影响，结果显示男性与女性哮喘患者的FeNO水平差异不大，但考虑到吸烟患者以男性居多，进一步分析了无吸烟史的哮喘患者FeNO值，发现男性不吸烟患者FeNO水平显著高于女性不吸烟患者，这表明性别也是影响FeNO水平的一个独立因素，这与以往文献报道相符[11]。

过敏性鼻炎和过敏性皮炎都是变态反应性疾病，可伴有外周血嗜酸性粒细胞增多，与嗜酸性粒细胞炎症反应有一定关系。在本文中，合并上述过敏性疾病的哮喘患者FeNO水平显著高于单纯哮喘患者，可见合并过敏性疾病可影响患者FeNO水平。有文献报道变应性体质接触过敏原后可短时间升高FeNO水平[12]，单纯过敏性鼻炎等变应性疾病也能使FeNO水平升高[13]。哮喘合并如过敏性鼻炎、过敏性皮炎、荨麻疹等变应性疾病较为常见，因此在临床应用FeNO对哮喘患者个体化治疗时应充分考虑这些干扰因素，以免过度估测患者对糖皮质激素的敏感性。ACEI和CVA是两个引起慢性咳嗽的常见病因[3]，本研究首次分析了ACEI药物对哮喘患者FeNO水平的影响，结果显示服用ACEI哮喘患者与未服药患者FeNO水平基本一致，可见服用ACEI不会影响哮喘患者的FeNO水平，因此在临床检测FeNO前无需停用ACEI药物。

2014年，葡萄牙的一项大样本研究发现[14]，6～14岁的健康儿童伴随着生长发育FeNO水平呈线性增加，而后进入相对平稳期，直到男性在59岁以及女性在45岁后出现拐点，FeNO水平再次随着年龄的增长呈线性增加，一直可持续至80岁。Bilun等[15]分析了416例成人哮喘患者FeNO值，发现≥60岁以上哮喘患者的FeNO水平(20.4±12.5 ppb)显著低于60岁以下的患者(33.2±29.5 ppb)，并认为年龄是影响FeNO水平的一个独立因素。本研究以50岁为分界点，结果显示50岁以上(包括50岁)哮喘患者与50岁以下患者FeNO水平无统计学差异。本文样本主要来源于门诊，年龄集中在40～60岁之间，以50岁为分界点造成两组实际年龄差距相差不大，可能无法客观反映年龄差异对哮喘患者FeNO影响。目前BMI与FeNO的关系尚不明确，有学者认为BMI与肺容积以及气道表面积相关，而后两者可直接影响FeNO水平[16]。本实验提示BMI≥28 kg/m2的肥胖哮喘患者FeNO水平高于BMI<28 kg/m2的患者，但因肥胖患者样本样较小，两者差异缺乏统计学意义。

总之，FeNO是一个有潜力的评价哮喘患者气道炎症强度的指标，但是在临床应用于哮喘个体化治疗中，应正确认识性别、吸烟、变应性体质、体型等诸多因素对FeNO水平的影响。

参 考 文 献

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