慢性阻塞性肺疾病认知功能障碍的初步分析

张曦 张静娜 秦显莉 张玥 李涛 张松 陈佳 张启川 李彦臻 廖翠薇

慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种多因素诱发的呼吸系统疾病，以不完全可逆的持续气流受限为特征，具有较高的发病率和病死率[1]。据世界卫生组织2015年研究统计，COPD已上升为致人类死亡的第四大疾病， 全球每年死亡人数已超过320万。目前普遍认识到，COPD常常累及全身多个系统，具有明显的肺外效应，包括骨骼肌功能障碍、全身炎性反应、营养不良和中枢神经系统损伤，而对缺氧和炎症最敏感的中枢神经系统成为重要的肺外受累靶器官，患者表现出失眠、焦虑、抑郁、认知功能障碍等相关临床症状[2]。前期的研究表明，认知障碍是导致 COPD患者死亡的独立危险因素，更为严重的是认知功能下降后，患者对药物和氧疗的依从性降低，进而将增加COPD急性加重的风险[3]。因此，识别、评估和理解掌握COPD对认知功能的影响非常重要。本研究通过蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)对 COPD患者进行认知功能评价，探讨COPD稳定期患者的认知障碍情况，并对可能影响COPD患者认知功能的相关因素进行分析。

资料和方法

一、研究对象

COPD稳定期患者均为2016年1月至2017年12月第三军医大学新桥医院呼吸内科住院的COPD患者，共计35例。COPD患者组纳入标准：①符合GOLD指南分级诊断标准(2015年修订)，稳定期组为近2月内呼吸系统症状无明显加重的患者；②病程均超过1年，且患者未接受过长期氧疗；③小学及以上文化程度。对照组来自健康志愿者共35例，其民族、性别、年龄和受教育程度均与COPD组相匹配。COPD稳定期患者组与对照组均为右利手，年龄、性别及受教育程度差异均无统计学意义(P≤0.05)。 排除标准： ①有明确的头颅外伤史、精神障碍、酗酒史；②有糖尿病、心脑血管疾病、甲状腺功能亢进症、肝肾功能衰竭等严重的系统性疾病；③患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、癔症、老年性痴呆等可能影响认知功能的疾病。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有研究对象均签署知情同意书。

二、研究方法

1. 一般临床资料收集： 记录研究对象的姓名、性别、年龄、职业、体重指数(body mass index, BMI)、吸烟史、家族史、用药史、急性加重情况等相关资料。

2. 认知功能的评估： 采用MoCA量表对患者进行认知功能评估[2]，主要包括了注意力、执行能力、延迟回忆、语言、视觉空间、抽象思维、计算和定向力等多个认知领域。满分为30分，≥26分为认知功能正常，如患者受教育年限小于12年，则在总分基础上加1分。所选患者均需在10～15 min时间内完成由同一医师讲解的调查问卷。

3. 肺功能、血气分析的检测： 采用德国耶格公司 Jaeger肺功能仪进行肺通气功能检测，使用 GEM Premier3000全自动血气分析仪检测对所选患者的相关血气分析。

三、统计学方法

结 果

一、两组研究对象认知功能情况的比较

COPD稳定期患者组较健康对照组 MoCA量表评分显著降低，差异具有统计学意义，P<0.01。这种差异在延迟回忆和定向力等方面尤为突出(P<0.005)，见表1。 COPD组发生认知障碍共21例(60.0%)，健康对照组发生认知障碍共10例(28.6%)，两组间认知功能障碍的发生率差异有统计学意义(χ2=7.006，P=0.008)。

表1 两组研究对象MoCA分值比较

二、COPD患者不同分组间认知障碍发生率的比较

按肺功能分级: 轻中度COPD患者( FEV1%≥50%)共12例，发生认知障碍患者6例(50.0%)， 重度 COPD患者( FEV1%<50%)患者共23例，发生认知障碍患者15例(64.7%)，两组患者认知功能障碍发生率差异无统计学意义(χ2=0.761，P=0.383)。呼吸困难评分量表(mMRC)评分分级：1级 COPD患者共13例，发生认知障碍患者5例(38.4%)，2级及2级以上 COPD患者共22例， 发生认知障碍患者16例(72.7%)；两组患者认知功能障碍的发生率差异有统计学意义(χ2=3.998，P=0.046)。

三、COPD 患者认知障碍组及认知功能正常组相关临床指标的比较

单因素分析结果显示，稳定期COPD患者的文化程度、CAT评分、PaO2、PaCO2与COPD患者认知功能障碍的发生有关 (P<0.05)。 而吸烟与COPD患者认知功能障碍的发生有一定相关趋势(P<0.01)。两组患者相关临床指标比较，见表2。

表2 两组患者相关临床指标比较

四、COPD稳定期患者 MoCA量表评分与临床指标相关性

Pearson相关分析显示 COPD稳定期患者 MoCA量表评分与 PaO2值之间呈正相关(r=0.386，P=0.047)， MoCA量表评分与 PaCO2值之间呈负相关(r=-0.398，P=0.040)，见表3。 而COPD患者MoCA量表评分与肺功能指标(FEV1%、FVC、FEV1、 FEV1/FVC)并未有明显相关性(P>0.05)。

表3 COPD患者MoCA量表评分与PaO2值、PaCO2值的相关性

五、COPD患者认知障碍危险因素分析

将 COPD患者年龄、受教育程度、病程、吸烟指数等相关因素做 Logistic多因素回归分析，其受教育年限、吸烟指数是 COPD患者发生认知障碍的独立危险因素，即受教育程度越低、吸烟指数越高， COPD患者认知功能障碍的风险越大，见表4。

表4 Logistic多因素回归分析COPD患者发生认知障碍的危险因素

讨 论

认知是神经处理信息的智能加工过程，包括语言学习、记忆、思维以及精神情感等多种心理和社会行为。轻度认知障碍，是介于正常衰老和痴呆之间的一种状态，其特征是认知功能的下降超过其同等年龄和受教育水平相当人群的平均程度，一般情况下这种下降并不明显，不足以影响到他们的基本日常活动，但会对病人生活质量和病情的预后带来影响[7]。 COPD是一种全身多器官受累的系统性疾病，而对缺氧和炎性反应敏感的中枢神经系统成为了重要的肺外效应靶器官。国外研究表明，认知功能障碍在 COPD急性加重期患者中比例高达57%[5]，而认知障碍的严重程度与 COPD病情的发生和发展有密切的联系[6]。所以早期筛查、评估患者的认知功能对 COPD患者的早期干预治疗和病情预后发展具有重要的临床意义。

MoCA量表是用于筛查、诊断和随访轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)患者的一种有效手段。它可以评估不同的认知范围，有良好的心理测量特征性指标并且已经成为了广泛应用的MCI检测工具[7]。MoCA对轻度认知障碍患者评测更优于简易智力状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)，对损伤早期的诊断也更敏感，可用于分辨轻度认知障碍患者和普通的老年记忆退化[8]。Chyou[9]和Kessler等[10]通过比较调查分析，证明MoCA量表在患者认知功能障碍评估方面要优于MMSE量表。

本文应用 MoCA量表分别对 COPD患者和健康志愿者进行认知功能评价，结果显示 COPD稳定期患者认知功能较正常对照组显著降低，其中21例患者存在认知功能障碍，其发生率约为60%，特别在执行能力、命名、延迟回忆、定向力等方面表现尤为明显。国外研究表明，COPD患者具有一定程度的认知功能损伤，主要集中于执行能力、反应速度等方面，这与我们的研究结论相一致。

在本文结果中，按 FEV1%肺功能指标分级，轻中度组与重度组 COPD患者认知障碍发生率无明显统计学差异(P>0.05)，但是重度组 COPD患者认知障碍发生率仍然明显高于轻中组。目前多个研究表明，随着COPD患者病情的加重，发生认知功能障碍的风险也随之升高。重度COPD患者认知功能与肺功能分级有明显相关性，但反映气流受限指标的FEV1%并不能全面反映COPD病情的严重程度[11]。本研究采用的改良的英国医学研究理事会制定的mMRC量表，作为主观反应患者呼吸困难水平的指标，对COPD患者病情的评估进行了补充。前期研究证实，mMRC量表评分是预测COPD患者生存率的可靠指标[9]。按照 mMRC评分分级，两组患者发生认知障碍率具有显著统计学差异(P<0.05)， 即随着呼吸困难加重，COPD患者认知障碍发生率增加，这可能与 COPD患者呼吸困难-活动减少-呼吸困难加重的恶性循环有关[12-13]，从而进一步导致了患者病程加快[14]。本研究发现， COPD患者 MoCA评分与患者 PaO2呈明显正相关，与PaCO2呈明显负相关(均P<0.05)。有研究表明，伴有低氧血症的 COPD患者，由于长期慢性缺氧、前额叶脑灌注明显降低， 相应脑区血流量下降，导致脑组织微观结构的损伤，如神经元损害、轴突变性、炎性反应等，进一步导致了认知功能障碍[15]，而缺氧对COPD患者认知方面的影响，主要包括注意力、反应速度以及执行能力的下降[16]。在伴有高碳酸血症的 COPD 患者中，认知功能障碍主要集中在记忆力、注意力等方面，与语言及抽象思维能力无显著相关性[17]。 目前高碳酸血症对COPD患者认知影响机制并不十分明确，尚需作进一步探究。

本文经多因素回归分析表明，受教育程度、吸烟指数是 COPD患者产生认知障碍的独立危险因素(P<0.05)，而性别、病程、年龄与患者认知障碍的发生并无显著的相关性。有研究表明，受教育程度会对患者在视觉空间、记忆能力等方面具有影响，而教育刺激患者神经元储备增多，也可以抵抗正常老年退化带来的影响[18]。目前多数研究表明，吸烟指数是导致COPD发生的重要的风险因素之一，其造成认知功能障碍的机制并不十分明确，大脑皮层下血流动力学改变、炎症细胞因子的释放，都会造成神经和突触传递的障碍和神经元的破坏，从而进一步导致了认知功能障碍。

综上所述，从本文结果可以看出COPD患者发生认知障碍的风险明显增高，其病情严重程度与认知功能下降程度有关。 这种关系是由多因素、多机制协同产生的，具体分析还有待进一步研究。从研究结果还可看出认知功能退化和情感精神障碍已成为影响COPD患者生活质量的重要因素。 因此，识别、评估和理解掌握COPD的认知障碍特点，对我们更好地掌握疾病特点及预防并发症的发生、发展具有重大的临床意义。

参 考 文 献

1 任成山, 钱桂生. 慢性阻塞性肺疾病发病机制研究现状与展望[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2009, 2(2): 104-115.

2 Goldstein PC. Drawing impairment predicts mortality in severe COPD: a naive approach to COPD mortality prediction[J]. Chest, 2007, 132(4): 1411.

3 Antonelli-Incalzi R, Corsonello A, Trojano L, et al. Correlation between cognitive impairment and dependence in hypoxemic COPD[J]. J Clin Exp Neuropsychol, 2008, 30(2): 141-150.

4 Dodd JW, Charlton RA, van den Broek MD, et al. Cognitive Dysfunction in Patioents Hospitalized With Acute Exacerbation of COPD[J]. Chest, 2013, 144(1): 119-127.

5 Ozge C, Ozge A, Unal O. Conitive and functional deterior ation inpatients with sever COPD[J]. Behav Neurol, 2006, 17(2): 121-130.

6 Incalzi RA, Gemma A, Marra C, et al. Verbal memory impairment in COPD: Its mechanisms and clinical relevance[J]. Chest, 1997, 112(6): 1506-1513.

7 Thakur N, Blanc PD, Julian LJ, et al. COPD and cognitive impairment: the role of hypoxemia and oxygen the rapy[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2010, 5: 263-269.

8 Nici L, ZuWallack R. Chronic obstructive pulmonary disease-evolving concepts in treatment: advances in pulmonary rehabilitation[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2015, 36(4): 567-574.

9 Chyou PH, White LR, Yano K, et al. Pulmonary function measures as predictors and correlates of cognitive functioning in later life[J]. Am J Epidemiol, 1996, 143(8): 750-756.

10 Kessler R, Partridge MR, Miravitlles M, et al. Symptom variability in patients with severe COPD: a pan-European cross-sectional study[J]. Eur Respir J, 2011, 37(2): 264-272.

11 Antonelli Incalzi R, Marra C, Giordano A, et al. Cognitive impairment in chronic obstructive pulmonary disease-a neuropsychological and spect study[J]. J Neurol, 2003, 250(3): 325-332.

12 Nishimura K, Izumi, Tsukino M, et al. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD[J]. Chest, 2002, 121(5): 1434-1440.

13 Cheung F, Tang CS, Tang S. Psychological capital as a moderator between emotional labor, burnout, and job satisfaction among school teachers in China[J]. Int J Stress Manag, 2011, 18(4): 348-371.

14 Kirkil G, Tug T, Ozel E, et al.The evaluation of cognitive functions with P300 test for chronic obstructive pulmonary disease patients in attack and stable period[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2007, 109(7): 553-560.

15 Areza-Fegyveres R, Kairalla RA, Carvalho CRR, et al. Cognition and chronic Hypoxia in pulmonary disease[J]. Dement Neuropsychol, 2010, 4(1): 14-22.

16 Chang SS, Chen S, McAvay GJ, et al. Effect of coexisting chronic obstructive pulmonary disease and cognitive impairment on health outcomes in older adults[J]. J Am Geriatr Soc, 2012, 60(10): 1839-1846.

17 Janssen DJ, Spruit MA, Uszko-Lencer NH, et al. Symptoms, comorbidities, and health care in advanced chronic obstructive pulmonary disease or chronic heart failure[J]. J Palliat Med, 2011, 14(6): 735-743.

18 Butterfield DA, Sultana R. Redox proteomics identification of oxidatively modified brain proteins in Alzheimer′s disease and mild ognitive impairment: insights into the progression of this dementing disorder[J]. J Alzheimers Dis, 12(1): 61-72.