药物过量性头痛患者脑局部一致性的静息态功能磁共振图像分析

张美辰，邱恩超，邢新博，聂明明，董 钊解放军总医院 神经内科，北京 0085；解放军总医院第一附属医院 神经内科，北京 00048；解放军总医院第一附属医院 放射科核磁室，北京 00048

药物过量性头痛(medication overuse headache，MOH)是一种继发于药物过度使用的慢性每日头痛(chronic daily headache，CDH)类型。最新的国际头痛分类诊断标准第3版(International Classification of Headache Disorders 3rd Edition，ICHD-3)中指出，因经常口服急性或对症治疗头痛药物(每个月≥10 ～ 15 d)导致每个月头痛天数≥15 d，并且持续至少3个月，不能用其他疾病解释时，即可考虑诊断药物过量性头痛[1]。根据2015年全球疾病负担调查，全球MOH患者约为0.585亿人，目前已被纳入全球20种失能性疾病之一[2]。我国的流行病学调查数据表明MOH年患病率为0.6%，占所有CDH患者的60%[3]。Dong等[4]基于头痛门诊的临床研究也表明，MOH占所有CDH患者的50%以上。MOH程度重、病程长，是造成患者生活失能的一个重要因素，也给社会带来了巨大的经济负担[5]。MOH的发病机制目前还不十分清楚。既往研究表明MOH的发生可能与5-羟色胺耗竭导致的大脑皮质兴奋性增高和三叉神经血管系统激活有关[6]，前者可能与皮质扩步性抑制(cortical spreading depression，CSD)的形成相关[2]，而后者可能与中枢敏化和外周敏化的形成相关。5-羟色胺的耗竭也可以促进三叉神经节和三叉神经末梢降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)的表达和释放[7]。相关的动物实验研究也提示MOH的发病机制中可能有CGRP的参与[8]。近年来，不断发展的神经影像学尤其是静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI)也为MOH病理生理机制的研究提供了很多有价值的信息。RS-fMRI常用的数据分析法包括功能连接(functional connectivity，FC)、独立成分分析(independent component analysis，ICA)和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等。ReHo分析因其可以通过同一时间内功能磁共振信号(BOLD信号)强度改变情况间接反映局部脑区神经元活动的一致性(ReHo值增加提示某一时间内局部脑区神经元活动的同步，相反则提示神经元活动的不同步)，目前已广泛应用于中枢神经系统疾病的相关研究。既往RS-fMRI发现MOH患者的脑功能异常主要是通过FC、ICA等分析法。本研究拟通过ReHo分析的方法探寻MOH患者的功能核磁变化。

对象和方法

1 研究对象 本研究共入组32例志愿者，其中16例MOH患者，16例健康对照(normal contrast，NC)。患者均为2016年5月- 2017年10月就诊于解放军总医院和解放军总医院第一附属医院门诊的MOH患者，纳入标准：1)符合ICHD-3中MOH的诊断标准；2)过去3个月没有接受偏头痛预防治疗；3)年龄20 ～ 60岁；4)右利手；5)无慢性疾病，包括糖尿病、高血压、高胆固醇血症、心脑血管疾病、肿瘤、癫痫、感染性疾病、结缔组织病、其他类型慢性疼痛以及严重的焦虑和抑郁等；6)无酒精、尼古丁或其他物质滥用史。健康对照的招募主要来自于解放军总医院和解放军总医院第一附属医院职工及其亲属，其纳入标准与MOH组类似，但除外前3条；此外，还需满足：1)年龄和性别与MOH患者匹配；2)过去1年内无任何原发性头痛或其他类型头痛病史。本课题已通过解放军总医院和解放军总医院第一附属医院伦理委员会审核，所有参与者均签署知情同意书。

2 RS-fMRI数据采集 所有参与者fMRI扫描方式相同。核磁扫描时，要求闭目，不要刻意思考或睡觉。图像扫描采用Sigma 3.0T磁共振成像系统(General Electric，Milwaukee，Wisconsin，USA)，功能图像采集通过回波平面成像脉冲序列完成，参数为TR=2 000 ms，TE=30 ms，层厚3.0 mm，间隔0.6 mm，矩阵64×64，视野200 mm×200 mm，flip angle=90°，持续4 min 14 s。从枕大孔至头顶共计33层，240个时点，7 920帧图像；随后进行全脑矢状位3DT1加权像的图像采集，参数为TR=2 500 ms，TE=3.5 ms，层厚1.0 mm，间隔0.6 mm，矩阵256×256，视野256 mm×256 mm，flip angle=8°，共128层。

3 RS-fMRI数据处理 本研究采用通用软件Statistical Parametric Mapping 8 (SPM8)(下载地址：http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)以及MATLAB(R2013b)(The Mathworks，Natick，MA，USA)进行数据预处理，每个参与者的图像均需要经过：1)时间校正；2)头动校正；3)空间标准化；4)去线性漂移；5)滤波过滤。计算ReHo值后通过高斯核函数进行空间平滑，最终得到每一位参与者的标准化ReHo图。

4 统计学方法 采用Shapiro-Wilk法分别检验MOH组和NC组年龄是否符合正态分布，方差分析检验MOH组和NC组年龄是否满足方差齐性，两独立样本的t检验比较两组年龄是否有差异，上述数据统计使用SPSS17.0完成。标准化ReHo图在Matlab(R2013b)程序上进行双样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般资料比较 MOH组和NC组均由14例女性和2例男性构成，MOH组平均年龄(45.6±9.4)岁，NC组平均年龄(45.3±9.2)岁，两组的性别、年龄差异无统计学意义。MOH组患者起病年龄(27.8±10.6)岁，头痛病史时间为(17.4±7.7)年，头痛频率为(25.6±6.8) d/月，VAS评分7.9±1.8，药物过量时间为(6.1±5.9)年，药物摄入频率为(25.3±7.4) d/月，NC组无任何原发性以及继发性头面部疼痛(表1)。

2 ReHo分析 MOH组与NC组相比，脑桥、前扣带回、双侧小脑、枕叶、眶额叶皮层、海马旁回、豆状核等区域的ReHo值显著增加(P＜0.05)，没有ReHo值下降的区域(图1、表2)。

表1 药物过量性头痛患者的临床特点Tab. l Clinical features of MOH patients

表2 药物过量性头痛患者和健康对照者的ReHo差异比较Tab. 2 ReHo differences in MOH compared with NC

讨 论

既往研究表明，MOH很容易出现在偏头痛或紧张型头痛患者中，却很少出现在丛集性头痛(cluster headache，CH)患者中，即使少数的CH患者确实合并MOH，这些患者也常同时伴有偏头痛或存在偏头痛家族史[9-10]；同时，风湿性关节炎或强直性脊柱炎等风湿病患者长期口服各类非甾体抗炎药，很少出现MOH[11]。这些发现均提示MOH的发病可能与原发性头痛患者的脑功能或头痛传导通路异常相关。一些心理学相关研究也表明，约有2/3的MOH患者同时满足对急性症状性疼痛治疗药物依赖的诊断标准[12]。另外一些神经影像研究也发现了MOH患者存在中脑多巴胺系统、眶额叶皮质和杏仁核等结构和功能的异常，而这些解剖部位又与物质成瘾关系密切[13]。这些研究提示MOH的发病机制可能与物质成瘾密切相关。

图 1 药物过量性头痛患者与健康对照者的局部一致性分析图，红色的区域代表脑功能活动增强(A；左侧小脑； B:右侧小脑； C:脑桥； D：眶额叶皮质； E：海马旁回； F：前扣带回； G：豆状核； H：枕叶)Fig. 1 Regional homogeneity analysis of MOH compared with NC, and areas in red represent activated brain regions (A: left cerebrum; B:right cerebrum; C: pons; D: orbitofrontal cortex; E: parahippocampa gyrus; F: anterior cingulate; G: lentiform nucleus; H: occipital lobe)

经典的头面部痛觉传导通路需要经过包括三叉神经节、三叉神经脊束核、丘脑腹后内侧核在内的3级神经元。曾有文献报道，与正常对照相比，偏头痛患者三叉神经脊束核和脑桥背内侧的灰质体积明显下降，提示在头面部疼痛的传导过程中，脑桥也起着至关重要的作用[14]。回顾既往文献报道，无论是采用传统MRI进行的MOH结构研究，还是采用FC或ICA分析法进行的MOH功能研究，均未发现脑桥在MOH患者及正常人群间的差异。本研究首次发现MOH患者脑桥的脑功能活动改变，为脑桥参与MOH的发病机制提供了客观依据。邱恩超等[15]曾在丛集性头痛相关的RS-fMRI研究中发现，CH发作期头痛侧脑桥的脑功能活动明显增强，与CH常为单侧头痛发作的临床特点相符，图1中可以看出双侧脑桥的脑功能活动均增强，这一现象也与MOH患者头痛部位不固定的临床特点相符。

完整的痛觉信号传入除了以传导疼痛感觉信息为主的痛觉传导通路以外，还包括以传导疼痛产生的情绪信息为主的内侧痛觉系统[16]。2006年，Fumal等[17]发现与正常对照相比，MOH患者前扣带回18FDG的代谢明显减低。2012年，Riederer等[18]也发现MOH患者前扣带回的灰质体积较正常对照明显下降。本研究中相对于健康人群，MOH患者前扣带回的脑功能活动明显增加，综合上述三项研究可以发现，MOH可能导致前扣带回代谢、结构、功能发生改变，提示前扣带回(属于内侧痛觉系统)直接参与MOH疼痛形成的过程。目前国内外尚未通过RS-fMRI对前扣带是否参与MOH的发病机制进行研究，本研究首次证实MOH患者存在前扣带回脑功能改变。

既往研究表明，小脑除了运动功能之外，在疼痛处理和调节方面也具有一定的作用[19]。相关的基础研究也发现，与痛觉传入相关的Aδ和C类纤维均与小脑有着密切联系[20]。Ruscheweyh等[21]研究发现，小脑梗死恢复期的患者感受热刺激和机械刺激造成的疼痛程度较健康对照更为剧烈，提示小脑可能参与疼痛的形成和调节。此外，Fumal等[17]发现MOH患者小脑蚓部的18FDG代谢明显降低。Michels等[22]发现与正常对照相比，MOH患者中脑导水管周围灰质与左侧小脑半球的FC显著增强。本研究也发现MOH患者小脑蚓部和小脑半球的功能活动均增强。推测药物过量性头痛可能造成小脑蚓部和小脑半球整体功能的改变。

除了前文提及的脑桥、前扣带回、小脑参与药物过量性头痛的发病机制外，本研究也发现MOH患者枕叶的脑功能活动明显升高。文献报道，起源于枕叶的CSD与偏头痛先兆的产生关系密切[23]，而偏头痛是导致MOH最常见的原发头痛类型之一[2]，因此间接提示枕叶可能与MOH的病理生理机制密切相关。

临床观察发现，部分MOH患者即使在完全戒断镇痛药物之后仍有再次复发的可能，提示MOH的发生不仅与疼痛本身的传导和调节相关，药物依赖等其他因素也可能参与了MOH的发生和发展。一些心理学家提出，药物依赖主要涉及中脑腹侧被盖区、前额叶皮质(包括眶额叶皮质)[24]、海马旁回和纹状体等脑区，其中眶额叶皮质(orbitofrontal cortex，OFC)因其属于中脑边缘多巴胺系统而受到学者的广泛关注。2006年Fumal等[17]通过正电子发射计算机断层显像进行功能研究时发现，MOH患者OFC的18FDG代谢明显降低，随访3周后，戒断镇痛药成功的患者OFC的18FDG代谢均恢复正常，而戒断镇痛药失败的患者OFC的18FDG代谢持续降低。2012年Lai等[25]研究发现，MOH患者OFC的灰质体积较正常对照明显降低，随访3个月后无论患者是否成功戒断镇痛药物，OFC的灰质体积都没有恢复，本研究也发现，MOH患者OFC的功能活动明显增强，推测MOH可能首先出现OFC的功能损害，随着病程不断进展，逐渐出现结构的不可逆损害。

Ding等[26]进行尼古丁成瘾的相关研究时发现，相对于从不吸烟者，长期吸烟者壳核的灰质体积与吸烟时间明显相关，海马旁回和尾状核的灰质体积与吸烟时间和尼古丁依赖评分均相关。另一项关于酒精成瘾的研究也发现，长期酗酒者海马旁回的T2弛豫时间明显延长，并且这种核磁信号改变与酒精使用障碍评分明显相关[27]。Lai等[25]也发现，相对于慢性偏头痛患者，MOH患者海马旁回的灰质体积明显降低。这些研究提示物质成瘾可能导致海马旁回和纹状体的结构损害。本研究发现MOH患者海马旁回和豆状核的脑功能活动明显增加，提示物质依赖可能也导致二者的功能受损，进一步为MOH的发病机制提供了依据。

本研究通过RS-fMRI对药物过量性头痛患者与健康对照者的功能影像学进行ReHo分析，发现脑桥、前扣带回、双侧小脑、枕叶、眶额叶皮质、海马旁回、纹状体等区域脑功能活动明显增加，分别从疼痛通路的产生与调节和物质成瘾两方面探讨这些脑区参与MOH的病理生理过程，为阐明MOH的发病机制以及今后拓宽治疗方法提供了依据。

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