男性更年期综合征的临床特点和重组人生长激素治疗剂量选择

程晨 安芳 王静 张晶 刘晓强

1.武警后勤学院附属医院干部病房，天津 300162；2.天津医科大学第二医院泌尿外科，天津 300211

更年期是中年步入老年阶段的过渡时期，男性性腺功能衰退，临床称为男性迟发性性腺功能减退症（LOH）[1]。积极有效的预防措施可推迟男性更年期综合征的发病时间、减少症状发生率，有学者发现，补充重组人生长激素（rhGH）有望抑制性功能减退、改善衰老症状[2]。此次研究结合患者临床特点探讨rhGH治疗效果、剂量选择。

1 对象与方法

1.1 研究对象

征得我院医学伦理委员会批准，于2013年1月至2016年12月就诊的男性更年期综合征患者中进行筛选，共筛选符合伊斯坦布尔心理学系自我评分量表诊断标准[3]、自愿参与此次研究签署协议的患者124例，排除单纯ED症状者、前列腺特异性抗原（PSA）≥3 mg/mL者以及合并恶性肿瘤、重要脏器病变、控制不佳的糖尿病/高血压者。血清雄激素水平测定采用化学发光法进行[4]。

1.2 治疗方案

使用随机数字表法将124患者分为大剂量组、小剂量组各62例，于4周准备期后予以rhGH治疗，准备期内停用任何男性更年期综合征相关药物治疗。准备期结束后，均给予rhGH（瑞士Laboratoires Serono公司，注册证号S20080036，规格4 IU:1.33 mg）肌肉注射，每次4 IU，大剂量组每周注射2次，每次间隔3～4 d，小剂量组每周注射1次[5]。两组患者疗程均为12周。

1.3 效果评价

观察患者治疗期间不良反应发生情况，并根据伊斯坦布尔心理学系自我评分量表评分变化，评价两组患者治疗效果[6]：治疗后总积分改善≤5分为无效，改善6～10分为有效，改善＞10分为显效，总有效率=（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。此外，分别于治疗前、治疗4周后、治疗8周后、治疗12周后比较两组患者更年期症状评分变化，并于治疗前、治疗12周后检测其TT、PSA、空腹血糖（FPG）、胰岛素样生长因子（IGF-1）变化，探讨两种rhGH治疗方案的治疗效果。

1.4 统计学分析

对本临床研究的所有数据采用SPSS 20.0进行分析，治疗效果以（n/%）表示，并采用χ2检验，症状评分、TT、IGF-1等计量资料以（x±s）表示，并采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料和临床症状

患者年龄46～67岁，平均（53.15±6.44）岁，95例（76.61%）合并一种或多种高血压、糖尿病等其他慢性疾病。患者症状主要包括性欲减低、性活动减少等性功能障碍；脑力下降，多愁善感或烦躁易怒等情志精神症状；失眠心悸和神经质等神经和血管舒缩症状；体能和精力下降、视疲劳、性毛脱落和腹型肥胖等体能症状。入组时平均伊斯坦布尔心理学自我评分（25.17±7.90）分，其中101例（81.45%）体能症状＋血管舒缩症状评分异常，94例（75.81%）精神心理症状评分异常，108例（87.10%）性功能减退症状评分异常。

2.2 治疗效果及不良反应

大剂量组、小剂量组临床总有效率分别为82.26%、79.03%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），患者更年期症状变化见表1，两组患者治疗4周后伊斯坦布尔心理学系自我评分均较治疗前下降，治疗4周～治疗12周，患者评分总分及各项目评分均持续下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。大剂量组3例用药初期注射部位发生硬结、红肿，更换注射部位后好转，1例用药初期餐后血糖升高约2 mmol/L，3 d后自行恢复；小剂量组4例用药初期注射部位发生硬结、红肿。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

表1 两组患者治疗前后伊斯坦布尔心理学系自我评分变化比较（x±s）

2.3 激素及血糖水平变化

两组患者治疗前后TT、PSA、FPG均未见明显变化；治疗12周后，两组患者IGF-1均较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后激素及血糖水平变化比较（x±s）

3 讨论

男性的衰老始于内分泌轴变化，包括下丘脑-垂体-睾酮轴退变所致促性腺激素分泌减少、下丘脑-垂体-肾上腺轴变化所致脱氢表雄酮减少、生长激素-IGF-1轴变化所致生长激素减少、TT下降等，而上述变化也被认为是直接导致部分睾酮缺乏（PADAM）的主要原因[7-8]。多数学者认为，PADAM不一定会引发更年期综合征症状，而更年期综合征的发生一定伴随着PADAM的存在[9-10]。

内分泌激素的变化往往伴随着复杂的临床症状变化，在本次研究中，患者症状以性功能减退为主，体能症状＋血管舒缩症状、精神心理症状评分异常患者占比分别达到81.45%、75.81%，说明更年期综合征对患者肌张力、运动能力、心理状态的影响不容忽视。有研究发现，缺乏体育锻炼是影响男性更年期综合征发生发展的独立危险因素[11]，提倡适度运动以防治LOH。

生长激素由腺垂体内生长素细胞分泌，对机体各器官尤其是骨骼、肌肉和内脏器官均有着重要影响[12]。近年来广泛应用的rhGH是通过重组DNA技术将编码人生长激素的基因导入大肠杆菌而取得的基因工程制品[13]。本研究中无论是每周给药2次还是每周给药1次，患者临床总有效率均为80%左右，且治疗12周后更年期症状变化相同，说明不同剂量rhGH的治疗效果并无明显差别，与过往研究结果一致[14-15]。比较患者治疗前后激素及血糖水平变化，除IGF-1外，患者其他指标均未见明显变化，说明rhGH改善男性更年期患者临床症状的关键可能在于升高IGF-1浓度。生长激素主要通过IGF-1发挥作用[16]，rhGH治疗男性更年期综合征的机制可能包括促进睾丸间质细胞分泌雄激素、改变脂蛋白分布、刺激睡眠过程中褪黑素分泌、维持淋巴细胞数量和活性、提高一氧化氮合酶活性等[17-18]。

总之，以每周给药1次、每次给药4 IU的rhGH肌肉注射治疗，能够在保证安全性的前提下取得良好的治疗效果，监测血清IGF-1变化有望为疗效预测提供一定参考。

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