重组人生长激素治疗矮小症的不良反应观察

周俊 张海燕 吴丽敏

武汉科技大学附属孝感医院儿科一病区，湖北孝感 432000

矮小症的定义为身高低于同地区、同种族、同年龄、同性别人群平均身高两个标准差或身高曲线的第三百分位，目前我国男性矮小症患病率为4.87%，女性为4.19%[1]。诸多因素可引起矮小症，较为常见的病因包括生长激素缺乏症、特纳综合征、甲状腺功能低下等，矮小症所致终身身高受损不仅可影响患儿外形与肌肉力量，还可引发严重心理障碍，造成身心发展受限[2]。自2003年重组人生长激素被批准用于矮小症的临床治疗以来，大量研究已证实该药的有效性，但也有文献指出，长期应用重组人生长激素治疗矮小症可大幅增加不良反应发生风险[3-4]。因此，本文观察重组人生长激素治疗特发性矮小症的效果，重点考察其安全性，旨在为临床实践中药物不良反应的防控提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以我院2013年8月至2015年6月收治的180例矮小症患儿为研究对象，患儿智力发育正常，符合重组人生长激素治疗适应证[5]；排除合并恶性肿瘤、严重心理障碍、先天性代谢疾病者，以及既往有肢体延长术治疗史者。

患儿每日睡前皮下注射重组人生长激素注射液（商品名赛增，长春金赛药业有限责任公司，国药准字S20010032，规格4.0 IU：1.33 mg：1.0 mL），注射部位为大腿外侧或脐周，每日更替注射部位，注射剂量参照相关指南，每日给药剂量0.125～0.200 U/kg，治疗期间根据患儿生长情况及生化检测结果适时调整治疗剂量[6]。合并甲状腺功能减退者，予左旋甲状腺素钠片口服，待甲状腺激素指标恢复后给予生长激素治疗。治疗疗程均为2年，治疗期间嘱患儿保持充足睡眠，增加营养、补充钙剂、适量运动。

1.2 观察指标

记录患儿治疗前后各项生长指标变化、生化指标变化以及不良反应发生情况，其中，生长指标包括身高（Ht）、身高标准差相对数（HtSDS）、生长速率（GV）、骨龄（BA）、身高年龄（HA）、预测成年身高（PAH），并计算骨龄增加值（△BA）、身高年龄增加值（△HA）及其与实际年龄增加值（△CA）的比值[7]。；生化指标包括空腹血糖（FPG）、促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）

2 结果

2.1 基线资料

11例患儿中途退出研究或失访，对其余169例进行统计分析。169例患儿中，男99例，女70例，入组年龄6～13岁，平均（8.95±2.44）岁，体质量指数14.22～18.47 kg/m2，平均（16.56±1.94）kg/m2，入组时Tanner分期：Ⅰ期126例，Ⅱ期19例，Ⅲ期8例。

2.2 指标变化

与治疗前相比，患儿治疗后HtSDS降低，GV升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1，其△HA、△BA、△HA/△BA、△BA/△CA分别为（1.38±0.41）岁、（1.26±0.25）岁、（1.14±0.43）、（1.29±0.23）。

表1 患儿治疗前后生长指标变化（n=169，x±s）

与治疗前相比，患儿IGF-1升高，差异有统计学意义（P＜0.05），患儿治疗前后FPG、TSH、FT4比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 患儿治疗前后生化指标变化（n=169，x±s）

2.3 不良反应发生情况

患儿治疗期间发生2例甲状腺功能减退、5例空腹血糖升高、2例膝部疼痛，不良反应发生率为5.33%，其余患儿均未见明显不良反应发生。

3 讨论

作为一种人工合成的生长激素，重组人生长激素在矮小症治疗中发挥的确切作用已得到广泛认可，其治疗作用主要通过诱导静止期软骨细胞向增殖期软骨细胞转化而发挥[8]，得益于上述机制，患儿增殖期软骨细胞增殖、分化增加，故可有效促进骨生长、延长骨长度[9-10]。

1985年已有国外学者首次将重组人生长激素用于矮小症的治疗[11]，但其高昂的治疗费用以及漫长的治疗疗程，均使得这一治疗方案推广范围受限[12]。随着国产生长激素的问世与普及，我国矮小症的治疗得以飞速发展。此次研究患儿在接受为期2年的重组人生长激素治疗后，其身高、生长速率以及身高年龄增加值均得到了明显改善，且IGF-1较治疗前显著上升，说明该药物在特发性矮小症的治疗中发挥了积极作用，与过往报道具有一致性[13-14]。

随着重组人生长激素在矮小症治疗领域的广泛应用，有报道生长激素可引起水钠潴留、良性颅内高压[15]，也有学者发现，长期应用生长激素可能降低外周组织对胰岛素的敏感性，或使原本在成人期发病的2型糖尿病提前发生。此外，亦有报道显示，生长激素治疗可使隐匿的下丘脑甲状腺功能减低明显化，并引发TSH、FT4下降[17]。本研究虽然患儿治疗前后FPG、TSH、FT4未见明显变化，但仍有2例患儿发生甲状腺功能减退、5例空腹血糖升高，在一定程度上证实重组人生长激素存在安全性风险，但全部患儿在停药后不良反应均可自行缓解，故重组人生长激素的应用并不会导致严重不良反应的发生。需要注意的是，已有研究证实，重组人生长激素可增加既往有肿瘤史患者新发肿瘤危险性，且其危险度高达3.1[18]，因此，对于既往有恶性肿瘤史或已确诊恶性肿瘤患儿，应谨慎用药，尽可能选择其他替代药物，以降低继发肿瘤风险。

综上所述，重组人生长激素治疗矮小症效果确切且整体安全性值得肯定，在明确判断治疗适应证的前提下，严格按照标准剂量开展长期治疗，不失为一种安全、有效的治疗方式，但其远期使用安全性仍有待观察。

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