不同严重程度血友病患儿预防治疗的剂量选择

张小华 谭心海 顾远平 苏华平 张连红

天门市第一人民医院儿科，湖北天门 431700

血友病A和B患者体内分别缺乏凝血因子VIII和 IX因子，属于性连锁隐性遗传性疾病，而丙型血友病（遗传性Ⅺ缺乏症）则为常染色体隐性遗传性疾病[1]。血友病A可引起关节、肌肉等组织自发性、反复出血，目前尚无根治性治疗方法[2]。对血友病患儿进行预防性治疗[3]，帮助患儿有效控制出血，避免残疾，让患儿能更多地参与校园生活、更好地完成学业。

预防性治疗需持续输入凝血因子，但是重组凝血因子费用昂贵，预防性的持续替代治疗普及将给患者家庭及国家卫生经济支出带来沉重负担[4]，我国仅部分经济发达地区预防治疗开展较好，临床工作者一直在探索符合我国国情的中低剂量预防治疗方案[5]。本研究对不同严重程度血友病A患儿的预防治疗剂量进行分析，完善我省单中心中剂量和小剂量预防观察数据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准及分组

纳入标准：1）参照诊疗标准[6]确诊为原发性血友病A；2）年龄≤18岁；3）预防治疗前FVIII因子抑制物检测阴性[7]；4）不合并其他出血性疾病；5）完成预防性治疗1个疗程以上；6）随访资料完整或可通过电话调查等方式补充随访资料。按上述标准筛选至2017年6月我院病案库中患儿。血友病A型患儿共36例，重型12例，中型21例，轻型6例。均为男性，年龄2～14岁，中位年龄7岁。预防治疗剂量选择根据患儿家庭承受程度确定，重型标准中剂量组4例，小剂量组8例；轻型标准中剂量组4例，低剂量17例；轻型6例均为小剂量。

1.2 预防治疗方法

患儿接受重组人凝血因子FVIII注射治疗，中剂量组：15～25U/(kg•次)，每周2～3次 ； 低剂量组：5～15U/(kg•次)，每周2次。以3个月为1个疗程，患儿持续预防治疗时间6～35个月。

1.3 观察指标

统计治疗前后6个月内患儿关节出血次数，颅内出血、腹腔出血等严重出血事件发生情况，根据自行设计量表进行患儿生活质量评估，量表指标包括洗漱、穿衣、完成慢走课间操等一般运动能力。并于治疗半年内进行凝血因子抑制物检查。

1.4 统计分析

数据采用SPSS20.0进行分析，治疗前后计数资料比较采用t检验，计量资料采用χ2检验，单侧检验，α=0.05。

2 结果

2.1 治疗前后出血情况比较

轻中重型患儿预防治疗后6个月内关节出血次数和严重出血次数均低于治疗前，治疗前后比较差异有统计学意义。重型患儿中剂量组治疗后出血次数低于低剂量组，组间比较差异有统计学意义；中型患儿中剂量组治疗后出血次数低于低剂量组，但组间差异无统计学意义。

2.2 治疗前后生活质量改善情况

轻型组全部患儿、中型及重型组大部分患儿经预防治疗后恢复穿衣及运动能力，生活质量明显改善。中剂量及低剂量组预防治疗后可独立完成人数组间比较差异无统计学意义。

表1 预防治疗前后6个月内各组患儿出血情况比较（n）

表2 预防治疗前后患儿生活指标比较（n，%）

2.3 安全性筛查

所有患儿在完成预防治疗1个以上疗程后，进行凝血Ⅷ因子抑制物测定，结果均为阴性。

3 讨论

血友病A患儿可自发出血或在创伤后持续出血，全身各部位都可能出血，70%以上发生于膝关节、踝关节、肘关节，反复出血导致骨关节病、关节畸形，重者截肢成为终身残疾[8-9]。采用重组FVIII因子和血源性FVIII因子进行预防治疗是当前国际上推荐的血友病治疗方案[10]。血友病A患者根据体重输注，可将血浆凝血因子水平维持在1%以上。自预防治疗概念提出以来，国际上出现了剂量、频率不同的几种治疗方案[11]。瑞典方案剂量大，频次高，瑞典的Nilsson等[12]对血友病A患儿采用24～ 40 IU/ KG的FVIII每周3次（即每年2000 IU KG），对血友病B患儿采用25～ 40 IU 的F IX/ KG，每周2次，在长达25年的临床研究中，观察了60例3～32岁重型血友病患者，其中35例3～17岁患儿中有29例关节评分为0分，＞17岁患者中仅有轻微关节损伤，所有接受治疗的患者均能正常生活。标准剂量方案可使FVIII:C始终维持在1%以上，预防出血效果最好。但标准剂量预防费用高，在高福利发达国家较容易应用普及。中剂量预防治疗方案为FVIII15～25U/kg，2～3次/周，根据出血情况进行调整，显著减少了关节和肌肉出血，也显著降低了治疗费用[13]。

我国目前仍属于发展中国家，血友病综合管理水平、多级预防治疗覆盖人数与发达国家相比具有明显的差异。根据第六次全国人口普查结果估计中国大陆血友病患者有36173例[14]。血友病患者的诊断、治疗费用高昂，国内临床研究对于低剂量预防治疗的关注更多[15]。根据FVlll:C水平世界卫生组织将血友病A分为轻、中、重三型，轻型血友病A FVlll:C为正常水平的5%～ 40%；中型血友病A FVlll:C为正常水平的1%～5%；重型血友病A FVlll:C为正常水平的1%以下。在既往研究基础上，本研究对轻中重不同严重程度血友病A患儿中剂量和低剂量预防治疗效果进行进一步比较。结果显示中剂量和低剂量预防均可减少患儿严重出血情况，明显改善患儿生活质量，不同剂量差异无统计学意义。重型患儿中剂量组治疗后出血次数低于低剂量组，组间比较差异有统计学意义；中型患儿中剂量组治疗后出血次数低于低剂量组，但组间差异无统计学意义。说明中小剂量可明显减少患儿出血的发生频率，减轻由于关节出血、肌肉损伤带来的并发症，但对于重型患儿应在密切观察监测基础上调整剂量，不能盲目应用低剂量预防。

有研究指出预防治疗开始实施的年龄与预防治疗的结果有明显的关系，多项研究表明在三岁以前实施预防治疗可以避免血友病骨关节病的发生，即初级预防治疗可以避免血友病骨关节病的发生[16]，但本研究样本数量有限，无法根据患儿年龄进行细分，故不同年龄不同剂量的预防治疗效果仍需多中心、大样本的数据进一步研究。

血友病A患儿反复输注FVlll会产生抗体，抑制物的发生会导致治疗效果大打折扣，甚至是治疗药物失效。不利于控制出血，加重病患经济负担。Morado等报道，31例接受预防治疗者均未产生抑制物，而按需治疗的19例患者中有15例产生了抑制物[17]；而加拿大的一项研究也发现，采取规律预防性治疗的患儿与按需治疗的患儿相比，产生抑制物的风险减低了60%[18]。

总体而言，血友病A患儿应及早采取预防治疗措施，控制年出血次数，保持关节的正常功能，预防残疾，帮助患儿健康成长，回归正常的家庭和社会生活。根据患儿病情程度密切监测，尤其是对于重型患儿应及时适度调整预防剂量。

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