地佐辛术后镇痛的应用对创伤性休克患者血浆儿茶酚胺和免疫功能的影响

唐 莉，王 宇，杨 涛，王虹苏，唐作垒

创伤性休克的发生率相对较高，疾病的持续性发展可以导致患者多器官功能衰竭的发生，临床预后较差。流行病学研究显示，创伤性休克的发病率可达123～340/1万，且近年来有一定的上升趋势[1-2]。临床上在处理创伤性休克的过程中发现，机体持续性疼痛的发生，对于疾病的临床预后具有重要的影响。疼痛本身能够通过影响机体儿茶酚胺或体内氧化应激反应的发生，促进患者重要内脏器官的损伤，加剧创伤性肺损伤或肝肾功能衰竭的发生风险。治疗后持续性的机体疼痛不适，抑制了患者体内的免疫功能，增加了感染或败血症等发生的风险[3-4]。地佐辛能够拮抗中枢神经系统κ受体，抑制儿茶酚胺类物质或5-羟色胺等释放引起的疼痛不适[5-6]。为了进一步揭示地佐辛在创伤性休克患者术后镇痛过程中的临床效果，本研究分析2015年6月—2017年3月抢救成功的创伤性休克患者的临床资料，评估地佐辛治疗在患者T淋巴细胞免疫功能、疼痛体验改善等方面的效果。

资料与方法

1 一般资料

本组创伤性休克患者根据其术后镇痛药物的不同分为舒芬太尼组和地佐辛组。舒芬太尼组30例，男性19例，女性11例；年龄28～50岁，平均35.4岁；腹部创伤12例，胸部创伤10例，多发性骨折8例。地佐辛组30例，男性16例，女性14例；年龄30～52岁，平均35.4岁；腹部创伤11例，胸部创伤12例，多发性骨折7例。纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)创伤性休克经抢救成功；(3)无心血管疾病。排除标准：(1)合并免疫功能障碍者；(2)合并精神疾病者；(3)不愿参与本项研究者。两组患者均接受开放性手术治疗，且两组的年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本项研究经医院伦理委员会评审通过，且所有患者家属知情同意。

2 镇痛方法

手术结束后即刻给患者接镇痛泵，药液恒速泵入静脉通路2mL/h，单次追加剂量0.5mL，可持续泵注48h。地佐辛组加入地佐辛50mg，舒芬太尼组加入格拉司琼3mg、复合舒芬太尼50μg，均采用生理盐水稀释至100mL(两组患者均不给予患者自控镇痛，排除了因为无效按压次数无法统计导致的研究结论偏移)。

3 评价指标

观察两组患者术前、术后24h血浆儿茶酚胺、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-6)水平的差异，比较两组患者术后24h镇痛、镇静评分和不良反应发生率的差异。

4 检测方法

采集空腹静脉血约5mL并分作两份，一份自然抗凝后以3 000r/min离心10min，取上清液采用酶联免疫吸附法测定血清中儿茶酚胺水平，检测试剂盒购自北京中杉金桥生物有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作；另一份置于枸橼酸钠抗凝管内，加入TNF-α、IL-6检测试剂盒后，利用胶体金法检测TNF-α、IL-6水平，试剂盒购自上海奥普生物医药有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行。

清晨采集空腹静脉血，按照10 000r/min的离心速度进行离心分离，加入5mL抗凝剂，加入淋巴细胞分离液，按照密度梯度离心法分离淋巴细胞，ARMI 1640溶液洗涤3次。采用流式细胞仪双标法进行淋巴细胞的检测，相关标记操作于5mL抗凝管中进行，100μL全血与CD4+/CD3+FITC抗体室温反应25min，采用红细胞裂解液optiLYse C 溶血素溶解红细胞，PBS液体洗涤3次，每次5min，生理盐水重新悬浮细胞，上机检测 (FACS calibur流式细胞仪购自美国BD公司，流式细胞抗体购自罗氏检测公司)。

5 统计学分析

结 果

1 两组患者手术前后血浆儿茶酚胺、TNF-α、IL-6水平的比较

表1显示，两组患者手术前儿茶酚胺、TNF-α、IL-6水平差异无统计学意义，术后24h地佐辛组的肾上腺素、去甲肾上腺素、TNF-α和IL-6水平低于舒芬太尼组。

2 两组患者手术前后CD3+、CD4+水平的比较

表2显示，两组患者手术前CD3+、CD4+水平差异无统计学意义，术后24h舒芬太尼组患者的CD3+和CD4+水平低于地佐辛组。

3 两组患者术后镇痛和镇静评分的比较

表3显示，地佐辛组患者术后24h的VAS得分低于舒芬太尼组，两组患者术后24h的Ramsay评分差异无统计学意义。

4 两组患者不良反应发生率的比较

表4显示，地佐辛组患者恶心、皮肤瘙痒、呼吸抑制和嗜睡发生率低于舒芬太尼组。

表1 两组患者手术前后血浆儿茶酚胺、TNF-α、IL-6水平的比较

表2 两组患者手术前后CD3+、CD4+水平的比较(%)

表3 两组患者术后镇痛评分和镇静评分的比较

表4 两组患者不良反应发生率的比较

讨 论

近年来临床流行病学研究显示，创伤或其他原因导致的严重疼痛的发生，可以影响到神经-内分泌系统并抑制患者的机体免疫功能，并且疼痛的发生可影响患者治疗的信心、降低治疗依从性。芬太尼在改善创伤性疼痛患者的疼痛体验方面虽然具有一定的效果，但一项汇集了116例创伤性疼痛患者采用芬太尼镇痛的临床效果分析中发现，芬太尼镇痛存在明显的剂量封顶效应，且容易影响患者的大脑网状激活系统或边缘系统，导致嗜睡、恶心及其他自主神经功能紊乱症状的发生，引起严重的镇痛不良反应的发生，加剧患者临床预后的恶化[7-8]。

阿片类镇痛药物地佐辛可以激活κ受体，发挥中枢性的镇痛作用，在围手术期的镇痛过程中具有重要的临床应用价值，同时地佐辛类镇痛药物在控制严重创伤导致的疼痛过程中同样具有积极的临床治疗效果[9-10]。基础药理学方面的研究也显示，地佐辛在改善患者的其他功能方面具有一定的潜在效果，其在抑制患者体内的氧化应激反应、拮抗体内的炎症反应等方面具有一定的积极作用，并能够诱导患者体内树突状细胞的激活，改善T淋巴细胞免疫，促进患者创伤部位的愈合[11-12]。已有国内外相关研究揭示了地佐辛在降低VAS评分或抑制患者体内的炎症因子释放等方面的作用，但缺乏对治疗后的免疫功能或中枢神经系统抑制等方面的作用分析。

本次研究发现，地佐辛治疗后患者的肾上腺素、去甲肾上腺素、TNF-α和IL-6水平低于舒芬太尼组，差异具有统计学意义。肾上腺素或去甲肾上腺素等是评估创伤性疼痛患者体内重要应激反应的指标，相关指标的异常表达往往可以促进患者肺部上皮组织或心肌细胞的损伤，加剧不良临床预后的发生率。地佐辛治疗后在镇痛的同时能够对体内的单核细胞或巨噬细胞起到一定的抑制作用，避免过度激活的相关炎症细胞释放炎症因子。部分研究在揭示地佐辛治疗机制的过程中也发现，地佐辛能够在降低肿瘤细胞坏死因子或白细胞介素等方面起到一定的作用[13-14]，并能够减少中性细胞等炎症细胞的富集。CD3+、CD4+等T淋巴细胞的浓度维持，是患者免疫功能的重要屏障，相关指标的上升能够避免患者严重创伤导致的免疫抑制或严重感染性疾病的发生。本次研究中地佐辛治疗后的患者体内CD3+、CD4+等T淋巴细胞均明显上升，高于舒芬太尼治疗组，差异具有显著统计学意义。从机制上考虑地佐辛对于患者免疫功能的改善作用，可能与下列几个方面的因素有关[15]：(1)地佐辛诱导了治疗后患者体内的循环血液池中储备T淋巴细胞的释放；(2)地佐辛治疗后能够提高抗原提呈细胞的提呈活性，促进CD3+、CD4+等T淋巴细胞的合成增加。对比不同的镇痛药物对于镇痛效果的影响可见，地佐辛治疗后患者的疼痛评分明显下降，低于舒芬太尼组，提示地佐辛的镇痛效果更为理想，镇痛后疼痛体验的改善考虑主要与地佐辛镇痛起效快、维持时间长、浓度半衰期相对较长等因素有关，而且地佐辛镇痛对于中枢系统r受体的激活作用较弱，靶向性更为理想。

本次研究的创新性在于探讨了地佐辛镇痛后对于患者的T淋巴细胞或儿茶酚胺、TNF-α、IL-6等应激因子的影响，揭示了地佐辛镇痛后的患者淋巴细胞免疫功能的变化。综上所述，地佐辛术后镇痛对创伤性休克患者血浆儿茶酚胺和免疫功能影响较小，且应用后恶心、皮肤瘙痒、呼吸抑制和嗜睡发生率较低，临床安全性较高。

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