托伐普坦治疗慢性心力衰竭的疗效及安全性

彭艳玲，黄 洁，马东星

目前，心力衰竭(heart failure，HF)已成为危害患者生命健康，造成死亡的主要原因之一。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)亦称慢性充血性心力衰竭，是临床上各类心脏疾病最为严重的阶段[1]。HF时抗利尿激素分泌增加，交感神经系统、RAAS系统激活，心输出量降低及肾脏功能的下降共同引起了反复的容量负荷过重[2]。目前HF的治疗包括利尿、扩管、强心及改善心室重构等，利尿是心衰治疗的基石[3]。但利尿药如呋塞米等造成电解质紊乱、神经内分泌激活、肾功能不全及利尿剂抵抗等不良反应[4]。精氨酸加压素(Argipressine，AVP)在肾脏的水代谢调节中发挥着重要作用。研究发现，左心室功能障碍患者的血浆AVP水平明显升高，容量负荷明显增加[5]。托伐普坦是近几年应用于临床的AVP受体拮抗药，可抑制肾集合管对水重吸收，升高血浆钠离子浓度，对多种基础疾病导致的低钠血症疗效显著[6]。本研究主要观察新型口服利尿药托伐普坦对CHF的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取我科2016-11至2017-10 收治的CHF患者 60 例，随机分为对照组(常规治疗组)、观察组(常规治疗 + 托伐普坦)，每组30例。其中对照组男17 例，女11 例，年龄52～82岁；观察组男18例，女12例，年龄50～80岁。两组患者的性别、年龄、心力衰竭原发病因等基本资料，差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。

组别对照组观察组性别 男(例)1718 女(例)1312年龄(岁)65.7±5.966.3±7.8病程(年)4.3±2.34.7±2.1原发病 冠心病2221 瓣膜病55 扩心病34心功能分级 Ⅲ级2120 Ⅳ级910

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准 (1)CHF诊断标准依据中华医学会心血管病学分会修订的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[7]；(2)纽约心功能分级(NYHA)为Ⅲ级～Ⅳ级；(3)超声心动图提示左室射血分数(LVEF)≤40%。

1.2.2 排除标准 (1)严重感染、贫血、甲状腺功能亢进等病因或诱因诱发的HF；(2)急性心肌梗死、急性心肌炎等原因造成的急性HF；(3)严重室性心律失常、严重房室传导阻滞、哮喘、孕妇、严重肝肾功能不全的患者。

1.3 治疗方法 两组均接受常规抗心力衰竭的药物治疗，包括利尿药、洋地黄类、β受体阻滞药、ACEI/ARB、硝酸酯类等。在常规治疗的基础上，观察组加用托伐普坦片(浙江大冢制药有限公司，15 mg/片)15 mg，1次/d，连续服用7 d。

1.4 观察指标

1.4.1 临床指标 两组均于用药前、用药后 7 d 抽取静脉血检测血清B型利钠肽(BNP)、血钠、血钾、尿素氮、肌酐、尿酸；由固定医师操作，记录用药前后LVEF及24 h尿量。统计两组患者不良反应发生率。

1.4.2 疗效标准[8](1)显效：心衰完全控制，主要临床症状和体征消失，心功能程度改善2级或以上；(2)有效：心衰基本控制，主要临床症状及体征有所改善，心功能程度改善1级；(3)无效：未达到有效标准。

有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗前后24 h尿量、血钠、血钾、尿素氮、肌酐、尿酸比较 治疗前两组患者24 h尿量、血钠、血钾、尿素氮、肌酐、尿酸，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d 后，两组患者24 h尿量、血钠明显改善，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组治疗后比较，观察组尿素氮、肌酐明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；但尿酸、血钾未见明显变化。见表2、3。

项目24 h尿量(ml)血钠(mmol/L)血钾(mmol/L) 对照组 治疗前1413.33±313.75129.30±19.724.21±0.27 治疗后1774.67±518.03①131.57±15.52①4.15±0.26观察组 治疗前1391.33±498.32130.67±20.094.19±0.23 治疗后2770.27±800.98①②141.30±10.60①②4.15±0.26

注:与同组治疗前比较， ①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05

项目尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)尿酸(μmol/L)对照组 治疗前11.02±4.58124.67±25.50351.67±126.22 治疗后12.55±3.89126.53±19.48404.33±109.25观察组 治疗前10.75±3.66125.80±21.49335.67±110.38 治疗后7.38±3.94①110.33±14.44①369.67±103.41

注:与对照组治疗后比较， ①P<0.05

2.2 治疗前后血BNP、LVEF比较 治疗前两组患者BNP、LVEF，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d 后，两组BNP下降，与治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组治疗后比较，观察组LVEF明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

组别对照组(n=30)观察组(n=30)BNP 治疗前2803.33±339.862746.67±434.49 治疗后1593.33±463.07①866.67±289.27①②LVEF 治疗前33.67±2.1234.70±2.15 治疗后35.73±2.0541.80±3.53②

注:与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05

2.3 临床疗效比较 对照组患者显效9例(30.0%)，有效10 例(33.3%)，无效11 例(36.7%)，总有效率63.3%；观察组患者显效16例(53.3%)，有效11例(36.7%)，无效3例(10.0%)，总有效率90.0%；观察组总有效率优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 不良反应比较 治疗期间两组患者未出现严重不良反应，观察组有2例患者出现口干、渴感，将托伐普坦减量为7.5 mg/d后症状逐渐缓解。

3 讨 论

HF是多种疾病形成后的最终归宿，随病情发展，导致重症心力衰竭，顽固性的水钠潴留、血液瘀滞等症状影响患者心功能、血液循环及其他脏器运转等[9]。CHF是目前心血管疾病的主要死因[10]。低钠血症是CHF的常见并发症，是由于体内水和钠不成比例增加引起CHF发生时，由于心排出量减少导致肾血流量减少，进一步反馈性激活RAAS 并释放AVP，肾远曲小管对水的排泄减少，进而易发生高容量稀释性低钠血症[11]。目前临床上治疗HF的药物主要有传统的利尿剂、血管扩张药、神经内分泌抑制药、强心药等。其中，利尿药在心衰患者中应用较为重要，但长期使用利尿剂可加重低钠血症的发生，数据显示袢利尿药可导致6%的患者出现低钠血症[12，13]，特别是强效利尿药在HF患者中极易造成稀释性低钠血症，严重影响心衰患者预后。大量临床研究证明，低钠血症与心力衰竭患者死亡率的增高有关[14]。

托伐普坦作为一个新型的口服非肽类选择性AVP V2受体拮抗药[15]，是一种新型的利尿药物，它能够选择性和竞争性地抑制血管加压素与V2受体结合[16，17]，可通过选择性抑制水的重吸收而不增加电解质排出，有排水抗心力衰竭且纠正电解质紊乱的双重效应[18，19]。

本研究结果显示，与对照组治疗后比较，观察组患者尿量显著增加，提示在常规抗心力衰竭药物治疗的基础上加用托伐普坦，可使心力衰竭患者的充血症状及水钠潴留得到显著改善，这与文献[20，21]观点一致。与对照组治疗后比较，观察组患者血钠显著提高，尿素氮、肌酐下降，而尿酸、血钾无明显变化，提示托伐普坦在心衰和低钠血症治疗中的有效性[22-24]，可改善肾功能，且对尿酸、血钾无明显影响。BNP是反映心室压力及容量负荷的指标，目前被普遍用于判断心力衰竭的存在与否及其严重程度和预后，而LVEF与心肌收缩力密切相关。BNP、LVEF是目前反映心功能的良好指标。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组；与对照组治疗后比较，观察组BNP显著下降，而LVEF显著升高，考虑可能与尿量增加，心脏前负荷降低，心室合成和释放BNP减少相关，提示在传统药物治疗基础上加用托伐普坦短期预后效果良好，且可有效改善左心室收缩功能。治疗期间两组患者未出现严重不良反应，观察组个别患者出现口干、渴感，考虑与尿量增加有关，将托伐普坦减量为7.5 mg/d后症状逐渐缓解，提示托伐普坦用于治疗心力衰竭安全性较高。

综上所述，对于CHF常规抗心力衰竭药物治疗效果不满意时，可加用托伐普坦，能缓解CHF患者症状，纠正低钠血症，改善心肾功能，且不会引起电解质紊乱，其安全性较高，具有较高的临床价值。但由于研究本身存在的局限性(如样本量小、观察时间短) ，其疗效及安全性仍有待进一步临床试验论证。

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