鞘内注射甲氨蝶呤联合地塞米松治疗神经精神性狼疮临床研究*

周 乔，刘 建，吴晓丹

（四川省人民医院风湿免疫科，四川成都 610071）

神经精神性狼疮（NPSLE）是系统性红斑狼疮（SLE）较严重的表现，14% ～80%的成人狼疮患者及22% ～95%的儿童狼疮患者有神经精神症状[1-2]。1999年，美国风湿病学会（ACR）确立了19种神经精神性狼疮症候群，主要分为中枢性（无菌性脑膜炎、脑血管疾病、认知减退、头痛、运动障碍、癫痫、急性意识错乱、焦虑状态、情绪障碍、精神病、脱髓鞘综合征和脊髓病）及周围性（自主神经病、单神经病、颅神经病变、神经丛病、多发性神经病、格林巴利综合征和重症肌无力）。28% ～40%的NPSLE发生在诊断SLE时或之前，63%出现在诊断后1年内[3]。NPSLE临床表现严重、预后差、病死率高[4]，且由于缺乏可靠的实验室或影像学检查手段，导致诊断和治疗困难。目前，治疗NPSLE常使用糖皮质激素和环磷酰胺。也有研究表明，鞘内注射甲氨蝶呤与地塞米松有一定疗效[5]。本研究中采用回顾性分析方法，对有严重神经系统表现急性发作的SLE患者，对比鞘内注射甲氨喋呤联合地塞米松与定期环磷酰胺冲击治疗的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：满足1982年美国风湿病学会（ACR）制订的诊断标准[6]，NPSLE临床表现定义为以下症状出现15 d内，精神症状（如幻视、幻嗅、幻听、钟情妄想、被害妄想、躁狂等）、意识障碍（如神志淡漠、嗜睡、昏迷等）、癫痫发作、无菌性脑膜炎、脑血栓、视神经炎、脑干疾病或脊髓受累；本研究经我院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

排除标准：因颅内感染、高血压脑病、尿毒症脑病、肿瘤、药物或其他原因引起的神经系统病变。

病例选择与分组：选择我院风湿免疫科2013年2月至2016年12月诊治的NPSLE患者57例。随机分为两组，观察组27例，对照组30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

所有患者均予注射用甲泼尼松琥珀酸钠（辉瑞制药有限公司，国药准字 H20130303，规格为每支 0.5 g）500～1 000 mg冲击3 d，然后换用小剂量注射用甲泼尼松琥珀酸钠（辉瑞制药有限公司，国药准字H20130301，规格为每支40 mg）1～2 mg/kg。观察组患者鞘内予注射用甲氨蝶呤（广东省岭南制药有限公司，国药准字H20054692，规格为每支 0.1 g）10 mg，地塞米松磷酸钠注射液（天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020515，规格为每支 5 mg）10 mg；对照组患者静脉滴注注射用环磷酰胺（百特肿瘤制药有限公司，国药准字 H20120181，规格为每支 0.2 g）0.4 g。两组均为每周1次，共治疗2周。

1.3 观察指标与疗效评价标准7-8

采用系统性红斑狼疮疾病活动度评分表（SLEDAI）评估患者病情：0～4分为基本无活动；5～9分为轻度活动；10～14分为中度活动；≥15分为重度活动。所有患者治疗前后均进行了腰椎穿刺，穿刺成功后接测压管，测定脑脊液压力，其正常范围为70～180 mmH2O。分别取1 mL脑脊液送常规及生化（蛋白定量采用考马斯亮蓝法测定，其正常范围为200～400 g/L）检测。同时，测定并对比患者治疗前后的血沉（魏氏法，正常范围为0～20 mm/h）及C反应蛋白（免疫透射比浊法，正常范围为0～3 mg/L）。比较两组平均住院床日和其他不良反应。显效：临床神经和精神症状完全消失，脑脊液压力和蛋白恢复至正常水平；有效：临床神经和精神症状得到有效控制，脑脊液压力或蛋白部分恢复至正常水平；无效：临床症状无改善，甚至加重。以前两者合计为总有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件分析。计数资料以百分率表示，计量资料以±s表示，组间比较采用 χ2及独立样本 t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2和表3。观察组鞘内注射后，3例患者出现头晕，经去枕平卧后24 h内缓解；5例患者出现肺部感染，经抗感染治疗后好转。对照组患者6例出现白细胞下降，经升白细胞治疗后好转，7例合并肺部感染，经抗感染治疗后好转。除对照组1例因白细胞过低后续换用吗替麦考酚酯诱导缓解外，其余均未影响后续治疗。观察组患者不良反应发生率为29.63%，低于对照组的43.33%（P=0.036 ＜0.05）。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

3 讨论

NPSLE的发病机制目前尚不明确，多种炎性细胞因子、自身抗体和免疫复合物参与其中。这些抗体可在体内与神经元直接结合并引起神经毒性[9]，在有神经精神症状的狼疮患者脑脊液中已发现某些自身抗体[10-11]，且在向脑室内直接注入上述抗体时也能引起神经精神症状。小鼠研究表明，循环抗脑抗体可引起神经元功能减退及凋亡[12]，从而造成认知和行为任务等功能受损。但与其他器官功能减退及组织损伤不同，循环中的抗体、细胞因子和活化免疫细胞要引起脑组织损伤必须穿透血脑屏障[13]。已证实，吸烟、应激和继发感染及其他打击的炎性介质释放或某些药物可增加血脑屏障的通透性[14-15]，使其从不可穿透的屏障变为具转运、分泌和信号传导功能，且随时间的增加可能使得循环中一些有害物质进入中枢神经系统，进而产生神经毒性[16]。

表3 两组患者实验室指标及住院床日比较（±s）

表3 两组患者实验室指标及住院床日比较（±s）

观察组（n=27）对照组（n=30）t值 P值治疗前18.70±3.77 211.30±21.41 1.951 0.056治疗后4.80±1.12 5.70±1.80 1.843 0.071治疗前211.30±21.41 216.20±19.23 0.622 0.536治疗后113.40±15.90 126.10±19.13 2.126 0.038治疗前1 429.10±131.89 1 379.50±79.36 1.443 0.162治疗后558.80±71.90 753.60±128.27 4.652 0.000治疗前56.40±9.27 59.50±11.46 0.688 0.494治疗后23.40±5.14 26.80±6.87 2.412 0.019治疗前36.80±14.21 35.70±10.47 0.272 0.787治疗后5.60±1.87 7.20±2.55 2.184 0.041 23.90±3.03 29.80±4.27 4.819 0.000住院床日（d）组别SLEDAI评分（分） 脑脊液压力（mmH2O） 脑脊液蛋白（mg/L） 血沉（mm/h） C反应蛋白（mg/L）

由于血脑屏障的存在，使得常用治疗手段（大剂量激素冲击+环磷酰胺）中药物不能达到局部，造成约20%的患者治疗效果不明显，且可能引起一系列严重不良反应[17]。Valesini等[18]曾于1994年首次报道鞘内注射甲氨蝶呤与地塞米松在治疗神经精神性狼疮中疗效较好。甲氨蝶呤是一种强效免疫抑制剂，不能透过血脑屏障，口服或静脉注射效果均较差，而用鞘内注射的方式可使局部甲氨蝶呤浓度升高。地塞米松是临床常用的抗炎、抗过敏药物，通过鞘内注射可防止或抑制细胞介导的免疫反应，从而延迟过敏反应和减少T淋巴细胞等炎症细胞数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，最终减轻原发免疫反应的扩展[19-20]。两者联用，可加强对神经系统的免疫抑制作用，从而减少全身不良反应的发生。

本研究结果显示，与静脉用环磷酰胺相比，鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松总有效率稍高，但差异无统计学意义，可能与研究样本较少有关。鞘内注射给药可有效减少住院床日，患者治疗后的脑脊液压力及蛋白水平也明显更优，血沉及C反应蛋白水平也明显低于对照组，且不良反应较少。表明鞘内注射甲氨蝶呤与地塞米松是治疗神经精神性狼疮的一种有效且安全的方法，能显著降低脑脊液压力及蛋白水平，值得临床推广。但本研究仍有一些局限，如患者随访时间较短，样本偏少，未纳入复发率和生存率进行分析，未对鞘内注射最佳剂量和疗程及远期疗效进行评估，故仍需大型随机双盲对照试验对此做进一步验证。

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