曲美他嗪对冠心病患者新发2型糖尿病的影响

宋文霞 钟天文 成明建 廖尚宇 江小兰

曲美他嗪(Trimetazidine，TMZ)是一种哌嗪类二氢盐酸盐衍生物，为脂肪酸β-氧化关键酶，3-酮酰辅酶A硫解酶(3-KAT)抑制剂。TMZ通过抑制3-KAT发挥抑制脂肪酸β-氧化，使心肌能量代谢更倾向于以葡萄糖有氧代谢作为提供三磷酸腺苷(ATP)的途径，在有限供氧的情况下提供更多ATP，从而发挥抗心绞痛的作用[1-3]。

TMZ不存在心肌特异性，因此可能对体内各组织细胞脂肪酸代谢均起调节作用。脂肪酸代谢异常所继发的胰岛素抵抗是2型糖尿病最重要发病机制之一，且目前亦已有研究显示TMZ可改善冠心病患者胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)[4]，但TMZ对新发2型糖尿病的影响尚不清楚。本研究通过巢式病例对照研究，探讨TMZ对冠心病患者新发T2DM的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以我院2010年1月—2014年1月确诊冠心病患者但无糖尿病共639例患者为研究队列，观察期至2015年3月。收集入组时血清糖化血红蛋白、游离脂肪酸及胰岛素水平、年龄、性别、体质量指数、空腹血糖及胰岛素水平、临床伴发病。其中，冠心病诊断依据冠状动脉造影结果、T2DM诊断依据口服葡萄糖耐量试验结果。该队列每确认一例T2DM即匹配5名同性别、年龄(±3 y以内)的非T2DM患者。

1.2 指标检测

使用全自动生化分析仪检测血清葡萄糖、游离脂肪酸水平；使用糖化血红蛋白自动分析仪检测血清糖化血红蛋白浓度；使用酶联免疫法检测血清胰岛素水平。

1.3 统计学分析

正态分布计量资料采用均数±标准差表示，计数资料采用频数及百分比表示；正态分布计量资料比较采用t检验，等级资料之间比较采用符号秩和检验；计数资料之间比较采用卡方检验。采用Logistic回归分析校正曲美他嗪与观察队列人群T2DM发生的关系。

2 结果

2.1 观察队列的一般资料

观察队列初始共639例患者，其中观察期内出现糖尿病共103例，发病率为16.12%。另共匹配对照组515例，故本研究观察队列共618例。病例组与对照组进入队列时基线资料见表1。总的来说，两组年龄、性别、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、糖化血红蛋白、伴随疾病中的肺心病、心脏瓣膜疾病、缺血性脑卒中及痛风、服用药物中的抗血小板药物、β-受体阻滞剂及他汀类药物在两组中无差异；吸烟、BMI、血清甘油三酯、伴随疾病中的高血压、脂肪肝、颈动脉斑块、服用药物中的血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂以及曲美他嗪在两组中存在差异(见表1)。

表1 病例组与对照组基线资料对比 n(%)

注：T2DM，2型糖尿病；TC，总胆固醇；LDL-c，低密度脂蛋白胆固醇；HDL-c，高密度脂蛋白胆固醇；TG，甘油三酯；FBS，空腹血糖；HbA1c，糖化血红蛋白；Insulin，胰岛素；Anti-paltelet，抗血小板药物；ACEI/ARB，血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂；β-RB，β受体阻滞剂；Statins，他汀类药物；Trimetazidine，曲美他嗪。1)指新发T2DM，2)指无T2DM

2.2 曲美他嗪与新发2型糖尿病关系

为进一步排除混杂因素干扰曲美他嗪对队列人群新发2型糖尿病的影响，本研究进一步使用Logistic回归方程分析。Logistic回归结果显示，排除吸烟、BMI、血清学指标、伴随疾病及服用药物差异后，暴露组(服用曲美他嗪)冠心病患者新发糖尿病仍较非暴露组(不服用曲美他嗪)低(OR=0.89，95%CI0.73～0.97；P=0.01)，提示曲美他嗪对冠心病患者新发糖尿病起保护作用，服用曲美他嗪可降低约11%新发糖尿病风险。

2.3 曲美他嗪与游离脂肪酸及胰岛素水平关系

胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷是2型糖尿病发病的重要机制，为进一步研究曲美他嗪与2型糖尿病关系，本研究进一步在全部观察队列人群中探讨曲美他嗪与血清游离脂肪酸及胰岛素水平关系。结果发现，暴露组血清游离脂肪酸水平、基线及高峰胰岛素水平均低于非暴露组(见表2)，且高峰出现时间明显短于非暴露组(秩和检验：W=6.37，P<0.01)。

表2 曲美他嗪组对血清游离脂肪酸及胰岛素含量影响

注：FFA，游离脂肪酸；1)基线胰岛素；2)高峰胰岛素

将上述新发的103例2型糖尿病依据是否服用曲美他嗪进一步分为曲美他嗪组(DM-TMZ组，n=17)及非曲美他嗪组(DM-non-TMZ组，n=86)，分析两组HbA1c、血清游离脂肪酸含量、基线胰岛素水平、高峰胰岛素水平及到达时间差异。结果发现，DM-TMZ组患者血清游戏脂肪酸含量、基线胰岛素水平及高峰胰岛素水平均低于DM-non-TMZ组患者，而高峰胰岛素水平出现时间快于DM-non-TMZ组患者(秩和检验：W=3.21，P=0.02)。由于可见，曲美他嗪治疗可进一步降低血清游离脂肪酸水平并改善胰岛素抵抗(见表3)。

3 讨论

曲美他嗪作为首个3-KAT抑制剂，是目前临床上惟一一个广泛使用的脂肪酸代谢调节剂。曲美他嗪不具备心肌特异性,且脂肪酸代谢广泛存在于体内其他组织器官，但其心脏外的效应却知之甚少。本研究利用本单位已有的研究队列，使用巢式病例对照研究方式，结果显示服用曲美他嗪能在冠心病患者中降低2型糖尿病发病率、降低血清游离脂肪酸水平并改善胰岛素抵抗。

注：FFA，游离脂肪酸；1)基线胰岛素；2)高峰胰岛素

据我们所知，本研究首次直接证实TMZ可减少冠心病患者新发T2DM，但TMZ对血糖的影响早前即已引起关注。G Fragasso等[5]早于2003年即报导TMZ可降低缺血性心肌病合并糖尿病患者空腹血糖；然而，另有研究却显示曲美他嗪治疗并不影响空腹血糖及糖化血红蛋白[6]。两者矛盾结果可能与不同的曲美他嗪用法有关(20 mg Tidvs. 35 mg Bid)有关。国内学者则发现，曲美他嗪治疗冠心病患者可改善该群体胰岛素抵抗，但作者并未进一步提供该群体是否合并T2DM之信息[7]。同时，有研究还提示TMZ用于治疗冠心病合并T2DM较未合并T2DM疗效更好[8]。虽然机制未知，但这些研究均提示TMZ对T2DM存在一定改善。

TMZ减少新发2型糖尿病及改善胰岛素抵抗机制未知。相反，TMZ因抑制脂肪酸氧化，继而导致脂肪酸相关代谢衍生物堆积产生脂毒性而曾一度被考虑可能导致胰岛β-细胞凋亡及胰岛素抵抗发生[9]。然而，近年多个研究显示，TMZ并不增加胰岛素抵抗发生。JR Usser等[10]使用TMZ干预高脂喂养的肥胖小鼠，结果发现TMZ对胰岛素抵抗无不良影响。不仅如此，机制研究显示TMZ可以增加脂肪酸酯化，从而形成惰性脂类代谢衍生物，缓解脂肪酸不完全氧化所致的脂类代谢衍生物堆积引发的脂毒性[11]。因此，TMZ不仅不增加胰岛素抵抗，相反，可能具有缓解脂毒性的作用。这与本研究所见TMZ治疗与游离脂肪酸水平减少相一致，提示TMZ所发挥的促进游离的脂肪酸转化为脂毒性惰性酯物产生可能是其临床上所见降低新发T2DM及改善胰岛素抵抗的机制。此外，TMZ改善心肌细胞胰岛素抵抗机制被认为与其改善线粒体功能有关[12]，此种机制是否亦存在于胰岛β-细胞中，尚有待进一步深入研究。

本研究不可避免地存在缺陷。首先，本研究结论基于巢式病例对照研究结果，有待多中心大样本随机对照试验进一步肯定及证实；其次，作为巢式病例对照研究，虽予1∶5严格匹配对照组，但样本量仍偏小。

总之，本研究率先提出曲美他嗪可减少冠心病患者新发T2DM，其机制可能与其减少血中游离脂肪酸水平从而改善胰岛素抵抗有关，应予多中心大样本随机对照试验进一步证实。

[1] TSIOUFIS K, ANDRIKOPOULOS G, MANOLIS A. Trimetazidine and cardioprotection: facts and perspectives[J]. Angiology, 2015,66(3):204-210.

[2] 李 艳.曲美他嗪在不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉介入治疗围术期中的应用研究[J].国际医药卫生导报,2016,22(21):3302-3304.

[3] 魏立业,夏 岳,戚国庆,等.尼可地尔联合曲美他嗪对非ST段抬高心肌梗死冠状动脉介入患者心肌微循环的影响[J].实用医学杂志,2017,33(9):1483-1486.

[4] 蔡建生,彭志坚.曲美他嗪对冠心病患者胰岛素抵抗的临床观察[J].南方医科大学学报,2006,26(2):222-223.

[5] FRAGASSO G, PIATTI MD P M, MONTI L, et al. Short-and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy[J]. Am Heart J,2003,146(5):E18.

[6] SANDHIYA S, DKHAR S A, PILLAI A A, et al. Comparison of ranolazine and trimetazidine on glycemic status in diabetic patients with coronary artery disease-a randomized controlled trial[J]. J Clin Diagn Res,2015,9(1):1-5.

[7] 胡 晖,周昭仑,杨希立.曲美他嗪治疗冠心病患者胰岛素抵抗的临床疗效[J].南方医科大学学报,2008,28(8):1479-1480.

[8] 林钟文,吴盛标,吴胜楠,等.曲美他嗪治疗冠心病伴糖尿病的疗效观察[J].临床心血管病杂志,2001,17(2):66-67.

[9] CHAVEZ J A, SUMMERS S A. A ceramide-centric view of insulin resistance[J]. Cell Metab, 2012,15(5):585-594.

[10] USSHER J R, KEUNG W, FILLMORE N, et al. Treatment with the 3-ketoacyl-CoA thiolase inhibitor trimetazidine does not exacerbate whole-body insulin resistance in obese mice[J]. J Pharmacol Exp Ther,2014,349(3):487-496.

[11] BUCCI M, BORRA R, NÅGREN K,et al. Human obesity is characterized by defective fat storage and enhanced muscle fatty acid oxidation, and trimetazidine gradually counteracts these abnormalities[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab,2011,301(1):E105-112.

[12] OVIDE-BORDEAUX S, BESCOND-JACQUET A, GRYNBERG A. Cardiac mitochondrial alterations induced by insulin deficiency and hyperinsulinaemia in rats: targeting membrane homeostasis with trimetazidine[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol,2005,32(12):1061-1070.