妊娠期女性尿调蛋白水平与肾功能的关系

韩佳，韩靖，张霞，孙晶，王荣(山东大学附属山东省立医院，济南500；济南市妇幼保健院)

慢性肾脏病是我国常见的重大慢性疾病之一，在成年人中患病率为10.8%[1]。慢性肾脏病好发于育龄期女性，如处理不当将给母婴健康带来严重危害。蛋白尿作为肾脏受累的标志，往往提示发生妊娠严重并发症的风险增高。尿调蛋白又称Tamm-Horsfall蛋白，N端为24个氨基酸组成的信号肽，有3个表皮生长因子样区域[2]、半胱氨酸残基组成的D8C区域[3]和1个透明带区域[4]；C端为糖基磷脂酰基醇区域[5]。尿调蛋白基因位于16p12.3，基因突变引起家族性青少年型高尿酸血症肾病和肾髓质囊肿病2型，表现为青少年期出现高尿酸血症、高血压、肾功能进行性下降[6]。提示尿调蛋白在血尿酸、血压及肾功能的调节中可能有重要作用[7,8]。研究显示，尿调蛋白基因多态性、尿调蛋白水平与慢性肾脏病的发生密切相关[9]，也与血尿酸、舒张压和肾功能水平下降相关；尿调蛋白基因多态性可能影响基因的转录活性[10,11]。本研究探讨妊娠期女性尿调蛋白水平变化与肾功能的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年7月～2017年1月就诊于济南市妇幼保健院育龄期妊娠女性117例作为研究对象，年龄21～43(31.15±4.59)岁，孕周12～36周，血红蛋白(109.33±17.97)g/L，血肌酐(43.80±13.75)μmol/L，血糖(4.50±0.95)mmol/L，血尿酸(288.20±100.78)mmol/L，收缩压(118.97±9.92)mmHg，肾小球滤过率(eGFR)132.70 mL/(min·1.73 m2)。排除标准：有高血压、糖尿病病史，近1周内有感染病史。根据是否有白蛋白尿将117例研究对象分为蛋白尿组与对照组。蛋白尿组77例，年龄(30.60±4.71)岁；对照组40例，年龄(32.23±4.21)岁。两组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。患者均签署知情同意书，且本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 血液生化指标检测 采集两组清晨肘静脉血20 mL，以4 000 r/min离心10 min，分离血清后冰冻待测。采用生化分析仪检测肝肾功能、血脂、血糖、尿酸及电解质等指标。

1.3 尿调蛋白水平检测 留取两组新鲜晨尿标本，3 000～4 000 r/min离心10 min，取上清，放4 ℃冰箱待测。按照ELISA试剂盒(优尔生)说明书进行检测，用酶标仪测波长450 nm处吸光度值(OD值)。根据标准品的浓度与OD值作标准曲线，根据标准曲线计算样本浓度。

2 结果

2.1 两组血液生化指标比较 蛋白尿组血肌酐低于对照组，血尿酸高于对照组(P均<0.05)；两组FPG、TC、血钾、血钠、血氯比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 两组血液生化指标比较

2.2 两组尿调蛋白水平、eGFR比较 蛋白尿组尿调蛋白水平为399.76 ng/mL，对照组为14.16 ng/mL，两组比较差异有统计学意义(Z=7.144，P<0.05)。蛋白尿组eGFR为135.77 mL/(min·1.73 m2)，对照组为127.24 mL/(min·1.73 m2)，两组比较差异有统计学意义(Z=-3.8076，P<0.05)。

2.3 妊娠期女性尿调蛋白水平与其他指标的相关性 Spearman相关分析结果显示，育龄期妊娠女性尿调蛋白水平与eGFR呈正相关(rs=0.317，P<0.05)，与血肌酐呈负相关(rs=-0.296，P<0.05)，与尿素氮呈正相关(rs=0.256，P<0.05)。

3 讨论

蛋白尿是肾脏受累的标志，先兆子痫、原发高血压、慢性肾脏病等疾病可导致妊娠期女性出现蛋白尿。70%的妊娠合并慢性肾脏病的孕妇会发生早产，40%会发生先兆子痫[12,13]。研究表明，>2 g/24 h或肾病综合征范围内的蛋白尿可能提示妊娠期间出现肾功能下降[14]。妊娠蛋白尿女性发生严重并发症的风险比尿蛋白阴性者高3.8倍[15]。本研究根据是否有白蛋白尿将117例研究对象分为蛋白尿组与对照组，探讨妊娠期女性尿调蛋白水平变化与肾功能的关系。

本研究结果发现，蛋白尿组血尿酸水平高于对照组。血尿酸水平过高可导致痛风、结石和急慢性肾衰竭。研究表明，高尿酸血症本身对肾脏和心血管系统有着直接的损伤作用，是肾脏疾病和心血管疾病的独立危险因素[16]。IgA肾病患者中，伴有高尿酸血症的患者肾脏血管病变和肾小管间质病变更重[17]。蛋白尿组血肌酐低于对照组，eGFR水平高于对照组。妊娠期女性肾脏结构会发生一系列变化，肾脏长径会增加1～1.5 cm，eGFR增加50%，肾脏血流量增加80%[18]，处于一种高灌注、高滤过状态。这些生理变化加重了肾脏的负担。对于正常妊娠期女性，肾脏代偿能力是足够的；但对于蛋白尿组，以上变化可能造成肾功能失代偿，出现肾衰竭或加重原有的肾损伤，威胁母婴的安全。蛋白尿组尿调蛋白水平高于对照组。在外来因素作用下，如缺血缺氧，容易导致肾脏损伤；而肾小管间质损伤后，会刺激尿调蛋白的分泌增。但分泌尿调蛋白的聚合功能可能会发生障碍，最终形成恶性循环，引起血尿酸升高，加剧肾功能的恶化。既往的动物研究中也有类似发现，在妊娠高血压病大鼠模型，怀孕第12、18天，尿调蛋白的多肽片段浓度特异性地升高，该多肽片段属于尿调蛋白抑制聚合作用的区域。在大鼠尿液中发现两种尿调蛋白：能聚合成多聚体的尿调蛋白和不能聚合成多聚体的尿调蛋白，妊娠高血压大鼠后者水平升高[19]。

尿素是人体蛋白质代谢的终末产物，是最早用来评价GFR的指标之一。肌酐是生物体肌肉组织中储能物质肌酸的代谢终产物，不被肾脏代谢，在血液中不与蛋白质结合，可自由通过肾小球，可经肾小管分泌，由于血肌酐的测量方便经济，目前是间接评价GFR应用最广泛的指标。这三者都是用来评价肾功能的指标。既往研究发现，普通人群无论是24 h尿液标本还是新鲜晨尿标本，其尿调蛋白水平都与eGFR呈正相关，与钾、钠、氯及渗透压均相关[20]，但尚无对妊娠人群的研究。目前尿调蛋白与慢性肾脏病发生发展的关系尚不清楚，但动物及体外实验结果提示尿调蛋白对肾小管间质有作用。敲除了尿调蛋白基因的小鼠、大鼠易发生缺血诱导的急性肾损伤，导致肾间质纤维化。其机制可能为尿调蛋白通过降低炎症反应和改变Toll样受体的表达模式对肾脏起作用[21，22]。以上研究均提示，尿调蛋白在妊娠慢性肾脏病患者中可能发挥着重要作用。本研究结果显示，妊娠期女性尿调蛋白水平与eGFR呈正相关，与血肌酐呈负相关，与尿素氮呈正相关。提示妊娠期女性尿调蛋白水平变化与肾功能有关。

综上所述，伴有蛋白尿的妊娠女性肾小管间质的功能可能受损,尿调蛋白可能在慢性肾脏病发展过程中发挥重要作用，可作为潜在的生物标记物。本研究属于横断面研究，尚存在不足，未对患者进行随访，无法判断尿调蛋白水平高的患者将来发生肾功能减退或先兆子痫的风险是否增加，有待后期进一步研究。

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