血清胱抑素C、同型半胱氨酸水平在老年患者造影剂肾病中的预测价值

刘敏洁，薛现军，聂家琴，席妤静

(濮阳市油田总医院肾内科，河南 濮阳 457001)

随着放射检查造影及介入手术在医学诊疗中的广泛应用，造影剂在临床中的使用也越来越广泛[1]。造影剂可引发医源性急性肾损伤，严重者可造成造影剂肾病[2]。加之随着我国社会与经济的发展，人口老年化日益明显，老年冠心病患者大多合并有高血压、糖尿病、慢支肺气肿等慢性疾病，身体机能及各脏器功能逐渐减退，在冠脉造影或者急诊经皮冠状动脉介入术治疗时往往面临较大的造影剂肾病风险。肌酐（Scr）一直被作为临床诊断肾损伤最常用的生化指标，因内生Scr清除率受患者机体、饮食等因素影响，其水平即使下降50%，而Scr值可能表现正常，早期发现并诊断肾功能不全可以减少造影剂肾病的风险[3]。肾脏是胱抑素C（CysC）排泄的唯一通道，但是肾脏自身并不分泌，研究表明CysC是评价肾脏功能的良好指标之一[4]。肾脏排泄同型半胱氨酸（Hcy）功能障碍，Hcy可以导致肾脏血管内皮细胞损伤加剧，致使肾脏功能恶化[5]。老年冠心病患者需要冠脉造影或者介入治疗时，早期发现及干预治疗可以有效避免造影剂肾病的发生，CysC及Hcy作为肾脏损伤标志物之一，同时检查CysC、Hcy在血清中的水平，两者可能作为造影剂肾病早期诊断的预测指标。为此本研究对2014年3月至2017年3月期间我院行接受经皮冠状动脉介入术的96例老年冠心病患者血清Scr、CysC、Hcy水平进行检测，探讨相关指标在老年患者造影剂肾病中的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2014年3月至2017年3月期间在我院接受经皮冠状动脉介入术的冠心病患者96例，年龄＞80岁，冠心病均经冠状动脉造影术确诊，美国纽约心脏病学会心功能分级为Ⅰ～Ⅲ级，均符合相关造影适应证，入选前均已签署知情同意书，排除对造影剂过敏者，合并凝血功能障碍，肝肾功能不全者，恶性肿瘤患者以及检查依从性差者。其中发生造影剂肾病者31例，均符合欧洲泌尿放射学会2015年修订的有关造影剂肾病的诊断标准，即造影剂后48～72h内，出现急性肾功能损害，血清Scr高于基础值的25%，或绝对值升高44.2μmol/L 以上。

1.2 检测方法 血清Scr检测采用苦味酸碱性法，血清CysC采用增强免疫胶乳比浊法，血清Hcy采用荧光偏振免疫法，在日本Olympus 600型全自动生化分析仪进行，试剂盒购自武汉生之源生物科技有限公司。

1.3 统计学分析 采用SPSS 17.0软件分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，采用统计学软件SPSS 17.0 进行分析；受试者工作曲线（ROC）用于评价血清Scr、CysC、Hcy对造影剂肾病的诊断价值，采用统计学软件 MedCalc 9.3.9.0 进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 造影剂肾病组和非造影剂肾病组在性别、年龄、体重指数、冠状动脉介入治疗史和造影剂用量方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 造影剂肾病组的吸烟率、高血压率和糖尿病率均明显高于非造影剂肾病组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组不同时间段血清Scr、CysC、Hcy水平比较造影剂肾病组术后72h血清Scr水平明显高于术前水平（P＜0.05），且高于同期非造影剂肾病组水平（P＜0.05）。 两组术前、 术后 4h、12h、24h、48h 血清Scr水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。 造影剂肾病组术后4h、12h、24h、48h血清CysC水平明显高于术前水平（P＜0.05），且高于同期非造影剂肾病组水平（P＜0.05），以术后 12h 两组间差异最大。造影剂肾病组术后 4h、12h、24h、48h 血清 Hcy 水平明显高于术前水平（P＜0.05），且高于同期非造影剂肾病组水平（P＜0.05），以术后 24h 两组间差异最大。两组术前血清CysC、Hcy水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表 2。

2.3 血清Scr、CysC、Hcy对造影剂肾病的诊断价值分别选取术后非造影剂肾病组、造影剂肾病组间差异最大的血清指标水平，即术后72h的血清Scr水平，术后12h的血清CysC水平以及术后24h的Hcy水平，分析其对造影剂肾病的诊断价值，绘制ROC曲线见图1。血清CysC、Hcy诊断造影剂肾病的 AUC 分别为 0.750 （95%IC 0.652－0.833）、0.817（95%IC 0.725－0.888），均明显高于血清 Scr的诊断价值[0.577（95%IC 0.472－0.677），P＜0.05]。 当各指标在最佳cutoff值点时，血清Scr、CysC、Hcy诊断造影剂肾病的特异性相差不大，但血清CysC、Hcy的敏感性要大大高于血清Scr；血清CysC、Hcy诊断造影剂肾病的阳性似然比均高于血清Scr，而阴性似然比均低于血清Scr，见表3。

图1 血清Scr、CysC、Hcy诊断造影剂肾病的ROC曲线下面积

2.4 血清 Scr、CysC、Hcy 诊断造影剂肾病的 Logistic回归分析 将上述与造影剂肾病相关的吸烟、高血压、糖尿病纳入Logistic回归模型，分析显示CysC和Hcy对造影剂肾病具有独立的预测价值（OR=3.915、5.562，P＜0.05）。 见表 4。

3 讨论

冠心病在我国发病率正逐渐上升，其中老年患者因为年龄关系，身体机能和各脏器储备功能都有明显降低，大多还合并有糖尿病、高血压、血脂异常等慢性疾病。随着影像学快速发展及介入诊疗过程中造影剂广泛应用，造影剂肾病已经成为院内肾功能衰竭的第三位因素。老年冠心病患者作为一类特殊群体，当确诊需要行冠脉造影检查或者行急诊经皮冠状动脉介入治疗时，造影剂肾病的发生率较一般老年人群风险更大，发生率更高[6]。本研究对接受经皮冠状动脉介入术的老年冠心病患者的一般情况进行调查，发现发生造影剂肾病的老年患者和未发生造影剂肾病的老年患者在性别、年龄、体重指数、冠状动脉介入治疗史和造影剂用量方面比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）；而造影剂肾病组的吸烟率、高血压率和糖尿病率均明显高于非造影剂肾病组（P＜0.05）。临床最好的肾脏功能评价指标为肾小球率过滤，但肾小球率过滤的估算还是依赖于血清Scr，Scr受众多因素影响（如年龄、肌肉、种族等），造影剂肾病的定义以血清Scr值升高为诊断标准，但肾脏代偿功能强大，肾小球率过滤至少70%损伤才可能导致血清Scr值明显上升，血清Scr值作为诊断造影剂肾病有其明显的滞后性，因此寻找早期、敏感、特异的指标对造影剂肾病进行有效预测显得十分迫切[7]。

表2 两组不同时间段血清Scr、CysC、Hcy水平比较

表3 血清Scr、CysC、Hcy诊断造影剂肾病的敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比

表4 血清Scr、CysC、Hcy诊断造影剂肾病的Logistic回归分析

CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，CysC被看为机体内的一个“管家基因”，广泛存在于各种组织有核细胞中，无组织特异性，产生速率恒定，不受年龄、性别、饮食、代谢等因素影响[8]。CysC主要功能是调控半胱氨酸蛋白酶的水解，通过抑制内源性半胱氨酸蛋白酶活性，避免细胞受到损坏。研究表明[9]，CysC参与了炎症反应过程、血管损伤病理过程，调控动脉粥样斑块的形成、稳定、消退。肾脏是CysC排泄的唯一通道，并且CysC生成速度和血液中的浓度稳定，并不受血清Scr浓度影响，故血液中CysC的浓度取决于肾小球滤过率[10]。Wacker－Gu?mann等[11]入选374例患者前瞻性研究表明，术前CysC及胱抑素/SCr比值能独立预测造影剂肾病。雷大洲等[12]探讨血清CysC对急诊冠脉介入患者造影剂肾病的诊断价值，发现经皮冠状脉介入治疗后24h和48h血清CysC诊断造影剂肾病的发生率分别为9.91%和11.63%。血清CysC法在经皮冠状脉介入治疗后24h诊断造影剂肾病的灵敏度和特异度分别为96.43%和95.87%，造影后 48h为 90.88%和 94.93%， 提示 CysC 较 Scr能更为敏感地反映造影剂肾毒性的程度，有利于接受急诊造影剂肾病的心肌梗死患者造影剂肾病的早期诊断。姚筱[13]探讨CysC在造影剂肾病早期预测中的价值，术后12、24、48和72h时造影剂肾病患者血清CysC均高于对照组患者，而术后4、12、24、48h时两组血尿素氮、血清Scr及eGFR比较差异均无统计学意义（P＞0.05），提示 CysC 相较传统血尿素氮、血清Scr及eGFR等指标，对造影剂肾病的早期预测具有更高的价值。本结果显示，造影剂肾病组术后4h、12h、24h、48h血清 CysC水平明显高于术前水平（P＜0.05），且高于同期非造影剂肾病组水平（P＜0.05），其中术后 12h 达到高峰。 术后12h的血清CysC水平诊断造影剂肾病的AUC分别为 0.750 （95%IC 0.652－0.833）， 明显高于血清Scr的诊断价值，其诊断影剂肾病的敏感性和特异性分别为74.19%和67.69%。Logistic回归模型分析显示，CysC对造影剂肾病具有独立的预测价值（OR=3.915，P＜0.05）。

Hcy是一种含巯基的氨基酸，主要来源于饮食摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成[14]。Hcy在血浆中以两种方式存在，约80%－90%与蛋白结合而存在，10%－20%以游离形式存在。Hcy可以通过抑制过氧化物增殖物活性受体或者下调其表达诱发机体氧化应激反应导致血管内皮细胞损伤，可诱导大鼠胸主动脉平滑肌细胞巨噬细胞炎性蛋白1α及其受体C－C趋化因子受体1的表达，引起血管壁的炎症，导致动脉粥样硬化形成[15]。高浓度的Hcy具有内皮毒作用，可抑制细胞生长，当Hcy浓度达1mmol/L时已对内皮细胞形成显著抑制，并呈现剂量依赖型，高Hcy还可增加了调节因子的表达，对凝血因子Ⅻ、激活蛋白C、血小板内前列腺素、凝血因子Ⅴ之间的作用与合成产生积极地影响，进而促进了血小板的聚集速度与粘附程度[16]。目前研究表明[17]，同型半胱氨酸血症与心血管疾病密切相关，如Hcy与颈动脉狭窄密切相关、还参与了冠心病发生发展、高同型半胱氨酸合并高血压与单纯高血压相比较有着更高的心血管疾病发生率。许豪等[18]发现冠心病合并高同型半胱氨酸血症造影剂肾病的发生率明显高于未合并高同型半胱氨酸血症的冠心病患者。雷明明等[19]研究显示Hcy水平＞20umol/L，其发生造影剂肾病的可能性为95.83%，研究指出Hcy在造影剂肾病的早期诊断中有重要的意义。徐新娜等[20]采用多因素Logistic回归分析Hcy水平与高龄经皮冠状动脉介入治疗患者发生造影剂肾病的相关性，在校正年龄、估算肾小球滤过率、左室射血分数及合并糖尿病等因素后，发现高Hcy水平是造影剂肾病发生的独立危险因素。本研究中造影剂肾病组术后 4h、12h、24h、48h 血清 Hcy 水平明显高于术前水平（P＜0.05），且同于同期非造影剂肾病组水平（P＜0.05），以术后 24h 两组间差异最大。 血清 CysC、Hcy诊断造影剂肾病的 AUC为 0.817（95%IC 0.725－0.888），明显高于血清 Scr的诊断价值，当取最佳cutoff值点时，其诊断造影剂肾病的敏感性和特异性分别为74.19%和72.31%，均高于血清Scr。Logistic回归模型分析显示，CysC对造影剂肾病具有独立的预测价值（OR=5.562，P＜0.05）。

综上所述，血清CysC、Hcy在造影剂肾病患者术后早期即可升高，其中对术后12h血清CysC和术后24h血清Hcy进行检测可以有效地对造影剂肾病进行诊断，CysC和Hcy对造影剂肾病具有独立的预测价值。

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