吉兰-巴雷综合征治疗相关症状波动11例临床分析

胡 珏，黎 园，徐 伟，童洋萍，赵志鸿

Guillain-Barré syndrome(GBS，吉兰-巴雷综合征)通常是单向病程，其一线的治疗方法是静滴免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulin，IVIG)或血浆置换(Plasma Exchange，PE)。约5%～10%的GBS患者在IVIG/PE治疗后病情一度改善或稳定后出现恶化[1，2]。Kleyweg等于1991年提出GBS伴治疗相关症状波动Guillain -Barré syndrome with treatment related fluctuations，GBS-TRF)[1]。国内尚未见GBS-TRF的报道。我们报道的1 例GBS-TRF，并结合文献回顾，总结GBS-TRF的临床表现、电生理学特征、治疗及转归，从而为早期识别及治疗决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象与方法 报道长沙市中心医院神经内科诊治的1例GBS-TFR患者；另以Pubmed数据库进行检索，输入检索条件：摘要，检索词：Guillain-Barré syndrome 和treatment related fluctuations，收集临床资料较为详实的GBS-TFR患者10例。对11例GBS-TFR患者的临床特征、治疗及转归等进行回顾性分析。

1.2 临床评价方法

1.2.1 作者单位诊断GBS标准 参照中国吉兰-巴雷综合征诊治指南[3]。

1.2.2 GBS的肌力评分 采用MRC总分、功能评分采用F评分，具体参照Kleyweg RP的方法[1]。MRC总分为计算两侧6个肌群(包括外展手臂、前臂屈曲、伸腕、屈腿、伸膝、足背屈)肌力之和，肌力根据MRC分级分为0～5级，MRC总分范围为0(完全瘫痪)到60分(正常肌力)。F=0分：健康；F=1分：神经系统有轻微症状或体征，但能进行人工工作；F=2分：能够不依靠拐杖行走，但不能进行体力劳动；F=3分：能够用手杖、器具或支撑物行走；F=4分：被限制在床或椅子上；F=5分：需要辅助通气；F=6分：死亡

1.2.3 治疗相关症状波动定义为 (1)4 w内MRC评分改善至少5分或者功能评分改善至少1级，随后出现MRC评分降低至少5分或者功能评分恶化至少1级；或者(2)临床稳定至少1 w后出现MRC评分降低至少5分或者功能评分恶化至少1级[1]。

1.3 病例报告 患者男性，65岁，因“视物成双11 d，四肢疼痛乏力麻木6 d”于2017年1月31日收住长沙市中心医院神经内科。发病前有上呼吸道感染史，既往体健，无食物、药物中毒史，无烟酒嗜好，个人史、家族史无特殊。入院专科体查：神清，构音不清，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反应灵敏，右眼外展受限。左眼睑闭合乏力，口角右歪，伸舌右偏，转颈及抬头力弱，双上肢肌力3级，双下肢肌力1～2级(F评分为4、MRC 评分为28)，双侧腕关节以下及双下肢腹股沟以远痛、触觉减退，四肢腱反射消失，病理征(-)。入院后完善相关检查(包括腰穿、神经肌电图等)及排除其他疾病，诊断为“吉兰-巴雷综合征”。入院当天脑脊液呈蛋白细胞分离(脑脊液蛋白为1.68 g/L)。神经肌电图提示显著运动和感觉神经脱髓鞘电生理改变。患者于2月1日起接受IVIG(0.4 g/Kg/d，体重67.5 Kg，总量27 g/d×5 d)治疗。2月2日患者出现双侧面瘫、乏力较前明显(F评分为4，MRC 评分为24)，继续予IVIG治疗。IVIG疗程结束时患者肢体乏力、麻木及面瘫较前好转。2月5日复查脑脊液仍呈蛋白细胞分离(脑脊液蛋白为2.38 g/L)。2月9日患者复视消失(F评分为4，MRC评分为38)。2月13日患者出现肌力下降。2月14日患者症状进一步加重(F评分为4、MRC评分为25)；同日复查脑脊液蛋白较前升高(2.58 g/L)，余项未见异常；当日再次启动予IVIG治疗一疗程。2月15日起患者病情未再进展。再次免疫治疗结束时患者乏力略好转(F评分为4、MRC评分为26)，复查神经肌电图提示显著运动感觉神经脱髓鞘伴轴索损害。2017年2月20日患者回当地医院继续康复治疗，住院后随访患者症状逐步好转，出院后6 m肢体疼痛麻木完全缓解，双上肢肌力5级，双下肢近端肌力4+级，远端5级(F评分为1分、MRC评分为 58分)，随访1 y无复发。

2 结 果

11例GBS-TRF患者，年龄14～74岁(46.8±21.8)。免疫治疗前神经系统症状持续时间为3～12 d(5.2±2.9)。入院时MRC评分为(38.6±8.8)、F评分为(3.8±0.6)，病程中最低点MRC评分为(33.8±14.4)，F评分为(4.2±0.8)。11例患者中5例接受PE，6例接受IVIG治疗。8例首次免疫治疗1～13 d(平均4 d)后病情得到改善，MRC评分上升6～34分；3例首次免疫治疗后临床稳定；首次免疫治疗后最佳MRC评分为(46.5 ±10.5)、F评分为(3.5±1.1)。11例患者均出现1次GBS-TRF，在首次免疫治疗后10～60(24.5±14.4)d发生，MRC评分降低5～15分(9.9±3.2)，F评分下降1～2级，治疗相关症状波动后最低 MRC评分为 (37.0±11.7)，F评分为(4.0 ±0.9)。7例接受再次免疫治疗的治疗，其中4例在再次免疫治疗后5～10 d(平均8.5 d)神经功能改善并且未再恶化，3例再次免疫治疗后病情稳定，随后他们均逐步恢复。4例未接受再次免疫治疗，随后病情不同程度的缓慢恢复。住院后6 m随访MRC评分为(54.5±7.8)、F评分为(1.5±1.4)(见表1)。所有患者随访1～1.5 y无复发。

表1 11例GBS-TRF患者一般情况及治疗前后神经功能变化及转归

*免疫治疗前病程；F =功能评分；MRC = MRC评分；t1 =启动免疫治疗至达到最佳评分的天数；t2 = 启动首次免疫治疗至病情反复的天数；t3 = 第二次免疫治疗后的天数

3 讨 论

GBS-TRF并不罕见。Kleyweg报道的147例GBS患者中有10%发生治疗相关症状波动，包括73例接受IVIG的患者中有8例(10.95%)发生TRF、74例接受PE治疗的患者中有6例(8.11%)发生TRF[1]。随后文献报道GBS-TRF发生率约8%～16%，甚至高达20%～70%[4]。GBS-TRF是临床棘手的问题，一方面患者可能对治疗效果不理解，另一方面影响后续治疗的决策。

GBS-TRF原因尚未完全明了。(1)有研究者认为患者较早接受免疫治疗以至于治疗结束时病程尚未达到高峰。如果在疾病进程活跃前很早就开始治疗了，它只会暂时阻止疾病的进展，一旦治疗结束，疾病就会反复[2]。作者单位收治的GBS-TRF患者在肢体乏力后7 d接受IVIG治疗，翌日即出现双侧面瘫，提示接受治疗时病程处于进展期。Osterman等发现在5 d内连续PE的患者发生TRF，而在7～13 d内间断PE的患者没有发生，支持这一观点[5]。(2)GBS-TRF可能与外周神经的持续性炎症反应有关。Inoue报道1例GBS-TRF，尽管抗神经节苷脂抗体滴度稳步下降，但临床过程中脑脊液蛋白水平持续升高，与此同时，运动神经传导速度动态监测显示与肌力波动相称的改变。GBS是炎症性多发性神经病，增高的脑脊液蛋白水平可能反映神经根炎症，持久的脑脊液蛋白增高可能与连续性神经根炎症相关，因而临床波动可能与外周神经的连续性炎症反应有关[6]。类似的，作者单位诊治的该例GBS-TRF患者首次免疫治疗后临床好转，但脑脊液蛋白较前增高，出现GBS-TRF时脑脊液蛋白进一步增高，考虑存在外周神经的持续性炎症反应，其神经肌电图复查显示上下肢周围神经由运动感觉神经显著性脱髓鞘性电生理改变转变为运动感觉神经显著的脱髓鞘性电生理及轴索损害，推测长的炎症反应平台期与延长且严重的免疫攻击导致继发性轴突变性有关[2，7]。(3)有学者提出周围神经髓鞘抗体的反弹学说。Rudnicki等发现部分GBS患者血浆置换后神经髓鞘抗体滴度降低，但是4～8 w后抗体滴度升高伴有临床的恶化，这部分患者再次血浆置换有效[8]。此外，Thivakaran报道有白癜风基础病史的GBS-TRF患者疾病高峰期一过性ANA滴度的增高，提示GBS-TRF与正在进行的自身免疫反应有关[3，9]。

GBS-TRF不同于GBS的复发。GBS复发为两个或更多次符合GBS诊断标准的发作，两次发作间隔至少有 2 m(当恢复完全时)或4 m(当只有部分恢复时)[10]。约1%～6%的GBS患者时隔数年后再发，尤其在年轻患者及轻型的米勒-费希尔综合征(Miller Fisher syndrome，MFS)患者[10]。

GBS-TRF和急性发作的慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(acute-onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，A-CIDP)的早期鉴别很重要。GBS-TRF在再次免疫治疗后可能改善而那些随后被证实A-CIDP的患者则需要慢性的维持性治疗[11]。GBS-TRF多于4 w内恶化，且一般无两次以上的恶化。GBS-TRF与A-CIDP相比在出现首次TRF的时间[18(15～27)vs 51(31～63)d，P=0.00]、大于两次TRF的人次(0% vs 50%，P=0.01)、达峰时间GBS残疾评分≤2的比率(0% vs 63%，P=0.00)、第一次TRF时GBS残疾评分≤2的比率(0% vs 50%，P=0.01)、第一次TRF时MRC 评分[31(10～40)vs 50(45～52)，P=0.00]、机械通气支持率(44% vs 0%，P=0.05)等方面均有显著性差异[12]。与之类似，本组所有患者均只发生1次TRF，9例(81.8%)的患者TRF在4 w内发生，10例(90.9%)的患者达峰时间GBS残疾评分≤2。然而，本组无需要机械通气辅助呼吸的患者、发生治疗相关症状波动后最低 MRC评分和F评分均优于病程中最低点MRC评分为和F评分、无呼吸窘迫，提示GBS-TRF病情恶化相对较轻[4]。除了经典的四肢肌力下降，GBS-TRF还可表现为颅神经麻痹(如双侧面瘫)、自主神经功能障碍(如麻痹性肠梗阻)[4]。轴索损害(失神经电位)在A-CIDP罕见，而超过半数的GBS-TRF在急性期显示轴索损害[12]。作者单位诊治的GBS-TRF其神经肌电图复查显示由显著脱髓鞘性电生理改变转变为显著的脱髓鞘性电生理改变伴轴索损害，与文献报道一致[12]。此外，神经电生理检测超常兴奋和阈下兴奋、神经超声评分(Bochum超声评分)也有助于早期鉴别[13，14]。

本组7例接受再次免疫治疗，4例治疗后改善，3例治疗后病情稳定，未接受再次免疫治疗的4例病情相对缓慢地恢复，这些提示重复IVIG对TRF可能有效并可能缩短病程[4]。目前关于GBS-TRF治疗尚无定论。临床实践中通常再次给予IVIG(2～5 d内给予2 g/kg)，这些患者很可能在再次启动免疫治疗后得到改善[15，16]。国际性的试验研究针对基于改良的Erasmus Guillain-Barré 结局评分预后差的患者进行重复IVIG治疗疗效的研究正在进行[16]。近来Ramakrishnan提出对于GBS-TRF患者来说标准治疗剂量可能并不够，有必要针对持续的增强免疫反应进行个体化治疗，但是清除所有抗体或免疫复合物所需的时间或剂量尚不清楚，有必要寻找生物标志物来评估GBS患者体内正在进行的免疫反应活性[4]。本组患者发病后6 m仍然不能行走者不足20%，其中4例并未接受再次免疫治疗，提示大多数GBS-TRF预后良好。

[参考文献]

[1]Kleyweg RP，van der Meché FG. Treatment related fluctuations in Guillain-Barré syndrome after high-dose immunoglobulinsor plasma-exchange[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1991，54(11)：957-960.

[2]Ropper AE，Albert JW，Addison R. Limited relapse in Guillain-Barré syndrome after plasma exchange[J]. Arch Neurol，1988，45(3)：314-315.

[3]中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组、中华医学会神经病学分会肌电图及临床神经电生理学组、中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 中国吉兰-巴雷综合征诊治指南[J]. 中华神经科杂志，2010，43(8)：583-586.

[4]Ramakrishnan S，Mustare V，Philip M，et al. Treatment-related Fluctuations in Guillain Barre Syndrome and the Conundrum of Additional Cycles of Plasmapheresis[J]. Ann Indian Acad Neurol，2017，20(4)：372-377.

[5]Osterman PO，Fagius J，Safenberg J，et al. Early relapse of acute inflammatory polyradiculoneuropathyafter sucessful treatment with plasma exchange[J]. Acta Neurolo Scand，1988；77：273-277.

[6]Inoue N，Kunishige M，Yoshida S，et al. Dissociation between titer of anti-ganglioside antibody and severity of symptoms in a case of Guillain-Barré syndrome with treatment-related fluctuation[J]. J Neurol Sci，2003，15，210(1-2)：105-108.

[7]van den Berg B，Walgaard C，Drenthen J，et al. Guillain-Barré syndrome：pathogenesis，diagnosis，treatment and prognosis[J]. Nat Rev Neurol，2014，10(8)：469-482.

[8]Rudnicki S，Vriesendorp F，Koski CL，et al. Electrophysiologic studies in the Guillain-Barre’syndrome：effects of plasma exchange and antibody rebound[J]. Muscle Nerve，1992，15：57-62.

[9]Thivakaran T，Gamage R，Gooneratne IK. Treatment-related fluctuation in Guillain-Barre syndrome[J]. J Neurosci Rural Pract，2011，2(2)：168-170.

[10]Das A，Kalita J，Misra UK. Recurrent Guillain Barre’ syndrome[J]. Electromyogr Clin Neurophysiol，2004，44(2)：95-102.

[11]Anadani M，Katirji B. Acute-onset chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy：An electrodiagnostic study[J]. Muscle Nerve，2015，52(5)：900-905.

[12]Ruts L，Drenthen J，Jacobs BC，et al；Dutch GBS Study Group. Distinguishing acute-onset CIDP from fluctuating Guillain-Barre syndrome：a prospective study[J]. Neurology，2010，74(21)：1680-1686.

[13]Kerasnoudis A，Pitarokoili K，Behrendt V，et al. Bochum ultrasound score versus clinical and electrophysiological parameters in distinguishingacute-onset chronic from acute inflammatory demyelinating polyneuropathy[J]. Uscle Nerve，2015，51(6)：846-852.

[14]Sung JY，Tani J，Park SB，et al. Early identification of ‘acute-onset’ chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy[J]. Brain，2014，137(Pt 8)：2155-2163.

[15]Hughes RA，Swan AV，Raphaěl JC，et al. Immunotherapy for Guillain-Barré syndrome：a systematic review[J]. Brain，2007，130(Pt 9)：2245-2257.

[16]Walgaard C，Lingsma HF，Ruts L，et al. Early recognition of poor prognosis in Guillain-Barresyndrome[J]. Neurology，2011，76(11)：968-975.