原发性血小板增多症98例临床特点研究

李 琴，何虹秀，黄纯兰，李晓明（西南医科大学附属医院血液内科，四川泸州646000）

原发性血小板增多症（ET）是BCR-ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）中的一种，主要表现为持续性血小板增多、骨髓巨核细胞增生，同时，可进展为骨髓纤维化（MF）及向急性髓系白血病（AML）转变[1]。心血管事件和血栓形成、出血为其主要并发症。JAK2V617F、血栓形成受体基因（MPL）突变可能与ET发病有关[2]；2013年有学者甚至发现，JAK2V617f和MPL突变阴性ET患者和原发性骨髓纤维化（PMF）患者存在钙网蛋白（CALR）突变[3-4]，成为ET的新型分子标志物。本研究纳入本院收治的病历资料完整的98例ET患者，对其发病年龄、临床表现、血液学特征进行回顾性分析，旨在提高临床医生对ET的认识，减少误诊、漏诊。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年4月至2017年4月本院血液内科收治的114例ET患者的临床资料，纳入病历资料完整的98例ET患者（男54例，女44例；发病年龄14～81岁，中位年龄58.5岁）的临床资料进行分析。依据2008年世界卫生组织制定的诊断标准[5]，98例患者均有骨髓形态学、骨髓活组织病理学检查及JAK2基因突变检测结果。根据基因检测结果将98例ET患者分为JAK2阳性组（71例，72.4%）和JAK2阴性组（27例，27.6%），对27例JAK2阴性患者进行CALR基因突变检测，根据检测结果分为CALR阳性组（8例，29.6%）和CALR阴性组（19例，70.4%）。根据患者临床表现、血小板计数、骨髓活检、BCR-ABL基因检测等排除其他导致血小板增多的疾病，如反应性血小板增多和慢性髓性白血病等。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 收集98例ET患者诊断时的实验室检查参数和临床特征进行回顾性分析。记录诊断时或随访期间出现凝血并发症和MF或AML转化的情况。凝血并发症包括静脉血栓形成事件（深静脉血栓形成、肺栓塞、内脏或脑静脉血栓形成）、动脉血栓形成（短暂性缺血发作、缺血性卒中、急性心肌梗死或外周动脉血管并发症）和出血问题（胃肠出血、出血性卒中、血尿、手术或牙科手术中严重出血）。比较JAK2阳性与阴性、CALR阳性与阴性患者临床特点的差异。

1.2.2 随访 通过电话和查阅病历资料等方式对患者进行随访，随访截止日期为2017年6月30日，随访时间为2～48个月。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法；非正态分布计量资料以中位数（M）表示，采用Mann-WhitneyU非参数检验；正态分布计量资料以±s表示，采用t检验；采用双侧检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 性别和年龄特点 98例ET患者中男54例，女44 例，男女比例为 1.23∶1；发病年龄 14～81 岁，中位年龄58.5岁；发病小高峰分别为60～80岁。JAK2阳性组与阴性组、CALR阳性组与阴性组患者男女发病率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1、2。

2.2 主要临床表现 ET起病隐匿，部分患者无任何症状或仅体检发现血小板明显增多，也有患者因血栓栓塞症状或出血就诊检查后确诊。98例ET患者中平时无任何症状或仅有非特异性症状，如全身丘疹伴皮肤瘙痒、肢端麻木、头晕、视物模糊者58例（59.2%）；血栓栓塞事件发生率为27.6%（27/98），其中发生缺血性卒中10例（10.2%），急性心肌梗死3例（3.1%），心绞痛1例（1.0%），下肢动脉血栓形成5例（5.1%），下肢静脉血栓形成 7例（7.1%），脾静脉栓塞1例（1.0%）；出血 13例（13.3%），其中膝关节出血和牙龈出血各3例，呕血和阴道出血各2例，鼻出血1例，血尿1例，下肢出血1例。合并脾肿大21例（21.4%）。住院期间多次出现高钾血症1例，考虑系血小板聚集过程中释放钾离子导致的假性高钾血症，经利尿、降钾等对症治疗后血钾降至正常。JAK2阳性组与阴性组、CALR阳性组与阴性组患者心血管并发症、动脉血栓形成、静脉血栓形成事件、出血并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1、2。

2.3 实验室检查特点

2.3.1 血液学检查特征 98例ET患者血小板计数458×109～2 961×109L-1，中位血小板计数 955.5×109L-1；白细胞 4.45×109～30.84×109L-1，中位白细胞 10.84×109L-1；血红蛋白 48～209 g/L，中位血红蛋白 133.0 g/L。

2.3.2 基因突变检测及临床特点 114例ET患者中JAK2、CALR突变均阳性1例，该患者未纳入进一步统计分析。98例 ET患者中 JAK2V617F阳性 71例（72.4%），对 27例（27.6%）JAK2阴性患者进行 CALR基因突变检测，根据检测结果分为CALR阳性组（8例，29.6%）和 CALR阴性组（19例，70.4%）。与 JAK2V617F突变阴性患者比较，JAK2V617F突变阳性患者具有诊断时年龄更大、血红蛋白更高、白细胞计数更高、血小板计数更低等特点。与CALR阴性组比较，CALR阳性组患者具有血小板计数更高、血红蛋白更低、白细胞计数更低等特点。见表1、2。

表1 JAK2阳性组与阴性组患者血液学及临床特点比较

表2 CALR阳性组与阴性组患者血液学及临床特点比较

2.4 治疗情况 98例ET患者中进行至少1次血细胞单采降细胞治疗16例（16.3%），采用干扰素及羟基脲联合治疗 65例（66.3%），单用羟基脲治疗 18例（18.4%），单用干扰素治疗15例（15.3%）。有动脉血栓病史或年龄大于60岁或有JAK2和CALR突变患者在此基础上采用了阿司匹林抗血小板治疗，不能耐受阿司匹林者采用氯吡格雷治疗，血小板计数大于1 000×109L-1患者服用阿司匹林可增加出血风险，应慎用；血小板计数大于1 500×109L-1患者不推荐服用阿司匹林。

2.5 疾病进展情况 98例ET患者中进展为MF 1例，未发现进展为AML患者。

3 讨 论

据报道，JAK2V617F基因突变存在于 50.0%～60.0%的ET患者中，而在JAK2V617F阴性ET患者中5.0%～10.0%携带MPL外显子10 W515K/L的功能获得性突变[6-8]。2013 年 KLAMPFL 等[3]研究发现，JAK2V617F阴性和MPL阴性ET患者和PMF患者存在CALR基因突变，作为JAK2和MPL突变双阴性ET分子生物学诊断的新型标志物，CALR的出现对进一步研究包括ET在内的MPN发病机制、诊断及预后具有重要意义。本研究结果显示，98例患者JAK2V617F突变阳性率为72.4%，略高于文献报道水平，可能为病例数较少、选择误差所致。据文献报道，JAK2V617F基因突变与CALR基因突变相互排斥，但 ALASSAF等[1]发现了 1例JAK2V617F突变伴随2型CALR插入缺失突变患者。本研究也有1例同时伴JAK2V617F突变和CALR突变阳性的男性患者，该患者未被纳入进一步的统计分析。对JAK2V617F突变和CALR突变双阳性患者而言，其临床特点、预后及对治疗的反应与JAK2V617F突变单独阳性者比较有何差异尚需进一步的研究。

有研究表明，与JAK2V617F突变ET患者比较，CALR突变患者具有年龄更小、血小板计数更高、白细胞计数更低、血红蛋白更低等特点[1，9]。本研究结果显示，与JAK2V617F突变阴性比较，JAK2V617F突变阳性患者具有诊断时年龄更大、白细胞计数更高、血红蛋白更高等特点。与CALR突变阴性比较，CALR阳性患者具有血小板计数更高、血红蛋白更低、白细胞计数更低等特点，与文献报道结果趋于一致。但CALR突变ET患者是否具有不同的临床和血液学特征及预后尚需更多、更大规模的研究证实。

由于本研究随访时间较短，98例ET患者中进展为MF 1例，未发现进展为AML患者。AL ASSAF等[1]研究表明，CALR阳性患者进展为MF比例明显高于JAK2V617F阳性组，分别为18.0%、4.0%，差异有统计学意义（P=0.05）。NANGALIA 等[4]和 ANDRIKOVICS等[10]研究也表明，CALR阳性患者与JAK2V617F阳性患者比较，疾病进展的风险较高，分别为15.0%、6.0%和 19.0%、2.0%，差异均有统计学意义（P=0.034、0.030）。

有研究发现，血清乳酸脱氢酶升高、白细胞计数增多和男性性别是MF转变的危险因素。而ET患者AML危险因素包括高龄、白细胞计数增多、贫血、血小板计数增多、血栓形成、网状纤维化、TP53或RUNX1突变等[11]。KLAMPFL 等[3]报道了 311例 ET 患 者，与JAK2V617F阳性或MPL突变患者比较，CALR突变组患者总体生存率更高。然而，随后有研究表明，PMF患者CALR突变病例的总体生存率较JAK2V617F阳性病例高，而 ET 患者没有这种现象[10，12-15]。总之，不同基因突变类型是否对患者预后具有指导意义目前研究结果尚不一致，期待建立更完善的预后评分系统。

综上所述，ET患者起病隐匿，临床表现多种多样，一些患者诊断时可能并无症状，仅在体检或因其他一些严重并发症，如出血、急性心肌梗死、高钾血症等就诊发现，因此，应提高临床医生对ET的认识，避免漏诊、误诊，进而早期治疗以改善患者的预后。另外，患者潜在的致命性并发症包括疾病进展为MF或AML，ET的临床管理和治疗仍具挑战性，最近发现的体细胞CALR突变不仅提高了对MPN的非侵入性诊断的准确性，且可能影响患者的预后和治疗，进一步了解导致疾病进展的分子事件及细胞遗传学异常，提高对高风险患者的识别，选择合理的治疗方案可改善患者预后。希望未来进一步找到ET的靶向治疗药物，优化ET患者的治疗，以预防疾病进展，改善ET患者的临床结局。

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