替扎尼定与巴氯芬对脑卒中后上肢痉挛的疗效及其对病人运动功能和生存质量的影响

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随着医疗水平的提高，脑卒中死亡率逐渐降低，但致残率却居高不下[1]。脑卒中病人由于运动神经损伤常出现肢体痉挛，并可引发肌力减弱、关节挛缩，导致运动协调能力受损，不利于病人重建正常的运动功能[2]，更甚者会一直停留于痉挛状态而出现痉挛性瘫痪等后遗症，进而降低病人运动功能、生存质量，给家庭及社会带来了巨大压力[3]。由于人体超过80%活动由上肢完成，因此抑制上肢痉挛成为近年来脑卒中康复治疗的研究热点。巴氯芬属抗痉挛药物，可对抑制肌肉痉挛起到明显作用，但大量使用可导致乏力、嗜睡等副作用[4]。替扎尼定是临床常用的中枢性松弛药，对中枢损伤引发的肌张力提高和痉挛均可起到缓解作用[5]。本研究以我院2013年8月—2016年8月收治的脑卒中后上肢痉挛病人为研究对象，对比分析脑卒中后上肢痉挛病人采用替扎尼定与巴氯芬治疗的临床效果及对运动功能和生存质量的影响，以期指导脑卒中后上肢痉挛治疗方案的制定。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2013年8月—2016年8月收治的150例脑卒中后上肢痉挛病人，采用随机数字表法分为两组。替扎尼定组75例，男41例，女34例；年龄43岁～71岁(52.7岁±5.4岁)；病程8 d～59 d(16.1 d±5.2 d)；改良Asworth量表(MAS)分级：Ⅰ级6例，Ⅰ+级21例，Ⅱ级26例，Ⅲ级22例。巴氯芬组75例，男40例，女35例；年龄44岁～71岁(53.8岁±5.9岁)；病程7 d～58 d(17.0 d±5.4 d)；MAS分级：Ⅰ级4例，Ⅰ+级22例，Ⅱ级28例，Ⅲ级21例。两组基线资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，临床具有可比性。

1.2 诊断标准 ①符合1986年中华全国中医学会内科学会发布的《中风病中医诊断、疗效评价标准》诊断标准[6]：主症为神志昏蒙、半身不遂、舌强言蹇、口舌歪斜，次症包括头痛、目偏、眩晕等。②符合1995年全国第四届脑血管病会议确定的《各类脑血管疾病诊断要点》中缺血性和出血性脑卒中诊断标准[7]。③符合中华医学会《临床诊疗指南-物理医学与康复分册》痉挛诊断标准：上肢被动运动时承受阻力增加，严重者关节僵直无法活动，局部肌肉挛缩，上肢腱反射亢进[8]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①符合上述诊断标准，并经MRI或脑部CT确诊；②属初次发病，或有发病史但无遗留神经障碍；③MAS评级≥Ⅰ级；④依从性较好，可遵医嘱用药并接受随访；⑤自愿参加本研究，签署知情同意书，且临床资料完整。排除标准：①年龄<40岁或>75岁；②合并恶性肿瘤、自身免疫系统疾病或严重造血系统、内分泌、肝肾系统等原发性疾病者；③对本研究药物过敏者；④依从性差或有认知功能障碍者；⑤中途退出研究或其他情况造成临床资料不全者。本研究经我院医学伦理委员会同意。

1.4 方法 所有病人均给予相同的常规治疗及康复训练。常规治疗包括血压、血脂、血糖控制、营养及代谢治疗、神经内科治疗等。康复训练包括保持关节最大活动程度、正确体位摆放、被动活动肢体等，2 h/d。巴氯芬组在此基础上，口服巴氯芬(云南铭鼎药业，国药准字H20010423)治疗，具体为初始剂量每次5 mg，3次/日。随后结合病人病症及耐受情况增加药量，但不得>75 mg/d，疗程为12周。替扎尼定组口服替扎尼定(四川科瑞德制药，国药准字H20060645)治疗，初始剂量每次2 mg，3次/日，而后结合病人病症及耐受情况每3 d增加2 mg；MAS评级下降1级后维持现有药量8周。两组治疗过程中均密切观察病人身体状态，出现严重不良反应等情况时应及时调整治疗方案或停药处理。

1.5 观察指标 疗效判定标准：采用MAS分级评定病人上肢肌张力状态。痊愈：病人上肢的肌张力恢复至正常；显效：病人上肢肌张力未完全恢复正常，但已下降≥2级；有效：病人上肢肌张力未完全恢复正常，但已下降1级；无效：病人上肢肌张力无改善。运动功能：采用简化Fugl-Meyer运动功能量表(FMA)评分对病人上肢的运动功能进行评定，包括感觉、平衡、关节活动度、肢体运动和疼痛共5项，总分100分，分值越高运动功能越好。生存质量：采用改良巴氏指数(MBI)评分对病人生活能力进行评定，包括如厕、进食、穿衣、洗澡等共10项，总分100分，分值越高生存质量越好。不良反应包括乏力、嗜睡、干呕、血压降低等。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗12周后，替扎尼定组总有效率为89.33%，较巴氯芬组明显升高(77.33%，P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组运动功能比较 随着治疗时间的延长，两组治疗后上肢FMA评分均逐渐增加(P<0.01)，与巴氯芬组同期相比，替扎尼定组治疗4周、12周后上肢FMA评分差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后上肢FMA评分比较(±s) 分

2.3 两组生存质量比较 两组治疗后MBI评分均随治疗时间的延长而逐渐升高(P<0.01)；且替扎尼定组治疗4周、12周后MBI评分较巴氯芬组同时点相比，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后MBI评分比较(±s) 分

2.4 不良反应 用药期间，替扎尼定组不良反应发生率为9.33%，较巴氯芬组明显降低(20.00%，P<0.05)，且两组均未见严重不良反应。详见表4。

表4 两组不良反应比较 例(%)

3 讨 论

脑卒中病人由于高级中枢失调及运动神经损伤，可引发牵张反射持续亢奋与肌张力的提高，继而导致脑卒中后肢体痉挛，其中40%的肢体痉挛出现于上肢，表现为上肢异常内收屈曲，即前臂内收、肩关节内旋、肘关节、腕关节屈曲等[9]。研究显示脑卒中后超过70%的病人会遗留有运动、平衡能力方面的功能障碍，15%病人无法生活自理，严重损害病人运动能力和生存质量，故脑卒中康复治疗的重点即缓解肢体痉挛导致的功能障碍、促进分离运动[10]。目前医学对脑卒中后上肢痉挛尚无特效疗法，其治则以康复锻炼、药物、物理疗法为主。巴氯芬为常用抗痉挛药物，其可作用于脊髓1层～4层处初级感觉纤维终端的GABAβ受体，对突触前可结合神经元抑制介质释放；对突触后可结合Ia传入纤维抑制突触脊髓反射。既往研究显示巴氯芬可促进兴奋性递质释放，抑制突触传递，从而降低反射电位，缓解肌肉痉挛、松弛骨骼肌，实现降低肌张力的作用[11]。 在脑血管疾病康复治疗中将巴氯芬应用于肌张力的改善，如治疗脑卒中后肌肉痉挛、脊髓空洞、脑损伤等，并已取得较好的疗效。有文献指出巴氯芬可通过抑制释放传递疼痛递质和致痛物质等途径，起到缓解疼痛的效果，具有改善病人睡眠和生活质量的作用[12]。

替扎尼定为中枢性松弛药，属咪唑啉衍生物，其作用机制可能是对牵张反射及多突触反射起抑制作用，缓解运动神经紧张状态。替扎尼定于20世纪90年代被美国FDA批准作为治疗脊髓损伤性和多发性硬化症，在国外已有超过20年的使用经验，目前临床已广泛将其应用于缓解多发性硬化及治疗神经性或疼痛性肌肉痉挛等疾病，疗效较佳。一项系统评价亦显示，替扎尼定可有效改善肌张力，缓解痉挛，且与巴氯芬相比，替扎尼定较少出现肌无力、乏力、嗜睡等副作用，安全性良好[13]。

本研究中治疗12周后巴氯芬组总有效率77.33%，与替扎尼定组(89.33%)比较差异有统计学意义，与相关报道结果相似[11， 14]，提示脑卒中后上肢痉挛采用替扎尼定治疗更有助于缓解病人肌肉痉挛状态。分析其原因可能与替扎尼定具有以下作用机制有关：①替扎尼定可通过激活α2肾上腺素，降低病人运动反射；②增强抑制性递质的活性；③对脊髓突触末梢，能通过释放兴奋氨基酸，对其起到抑制作用；④还可作用于感觉传入神经，抑制其释放P物质；⑤此外还能阻止蓝斑冲动，实现抑制脊髓反射等[15]。由此可见除类似于巴氯芬能通过抑制突触传递发挥抗痉挛作用外，替扎尼定还可通过抑制皮质脊髓通路等途径，对兴奋性神经递质及其受体反应起到抑制作用，降低脊髓运动神经兴奋性，发挥比巴氯芬更突出的抗痉挛效果。本研究显示，两组治疗后上肢FMA评分与MBI评分均随治疗时间的延长而逐渐增加，且替扎尼定组治疗4周、12周后FMA、MBI评分较巴氯芬组同期对比，差异无统计学意义，与刘涛等[16]报道相似，说明脑卒中后上肢痉挛在常规药物与康复训练基础上加用替扎尼定或巴氯芬治疗均能有效改善病人肢体运动功能，显著提高生活质量，且两者效果相近。分析原因可能为脑卒中后上肢痉挛的治疗需结合常规康复训练与药物，常规药物治疗亦可在一定程度上缓解病人痉挛状态，从而为其康复训练提供了有利条件，且康复训练又直接影响到病人运动功能。有学者也指出严重痉挛病人采取药物治疗的效果较为明显，对于轻度痉挛病人康复训练的治疗效果更明显[17]，因此药物与康复训练能共同影响病人运动功能的改善程度。另外文献显示服用替扎尼定产生的乏力、嗜睡等副作用可随治疗时间的延长而逐渐缓解或消失[18]，通过减缓增加药量的速度也可起到减轻不良反应的效果，故病人对其具有较高的耐受性；而服用巴氯芬所产生的乏力、嗜睡等症状的比例更高。本研究结果亦显示与巴氯芬组(20.00%)相比，替扎尼定组不良反应率为9.33%，明显降低(P<0.05)，且两组均未见严重不良反应，脑卒中后上肢痉挛病人采用替扎尼定治疗更有利于减轻药物毒副作用，但本研究中病人服用替扎尼定发生血压降低的比例较高，临床应予以重视。

与巴氯芬相比，脑卒中后上肢痉挛应用替扎尼定治疗在提高病人肢体运动功能与生存质量上优势相当，但替扎尼定更能有效缓解病人肌肉痉挛状态，且安全性更高。但对于以上两种药物的具体作用机制及长期有效性与安全性，仍需更多临床研究加以论证与分析。

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