肠内营养成分对肠道免疫系统调节的研究进展

郭志英 席红卫 段文强 王博

[摘要]肠道作为人体的消化器官，能够维持人体正常的营养，同时也具有一种特殊的免疫功能，在人体正常的免疫系统中占有重要地位，其功能紊乱会导致一些疾病的发生。越来越多的研究显示肠内营养支持了肠道结构和功能的完整性，各营养成分在肠道免疫反应及肠道免疫性疾病中起着关键作用，本文主要就肠内营养各营养成分对肠道免疫系统的调节进行综述。

[关键词]肠内营养；免疫系统；谷氨酰胺；精氨酸

[中图分类号] R459.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）4（b）-0029-03

Research progress of regulation of enteral nutritional components to intestinal immune system

GUO Zhi-ying1 XI Hong-wei2 DUAN Wen-qiang2 WANG Bo1

1.Shanxi Medical University of Taiyuan City in Shanxi Province，Taiyuan 030001，China；2.Department of General Surgery，Children′s Hospital of Taiyuan City in Shanxi Province，Taiyuan 030013，China

[Abstract]As a digestive organ of human body，the intestinal tract can maintain the normal nutrition of body，and it also has a special immune function.It plays an important role in the normal immune system of human body，and its dysfunction will lead to the occurrence of some diseases.More and more studies have shown that enteral nutrition supports the integrity of intestinal structure and function，and each nutrient component plays a key role in intestinal immune response and intestinal immune diseases.In this review，we focus on the regulation of enteral nutritional components to the intestinal immune system system.

[Key words]Enteral nutrition；Immune system；Glutamine；Arginine

在正常健康体内，肠道黏膜表面积很大，且长期暴露于大量微生物以及各食物原料中，需要有完整的黏膜免疫系统来维持肠道环境的稳定性及其正常功能。在正常健康体内，足够营养的摄入和肠道内环境稳态为胃肠道黏膜提供了适宜的生存环境。而对于外科胃肠疾病患者来说，手术创伤以及术后禁食会引起机体肠黏膜受损，导致患者营养不良，据调查显示，营养不良在外科手术患者的发生率可达30%～50%[1]。对于危重患者、手术前后及创伤患者来说，营养支持对其恢复有着决定性作用。

营养成分是维持和调节肠道免疫的必要因素，营养缺乏或不适当的营养摄入会引起肠道感染性、炎症性疾病的发生，肠内营养（EN）与特殊的营养物质结合可显著降低患者炎症性疾病的发生[2]。越来越多的证据显示各营养成分在肠道免疫系统调节反应中起着重要作用。本文主要针对（EN）各营养成分对肠道免疫系统的调控加以综述。

1复杂的肠道黏膜免疫系统

为了保护黏膜组织被所处外界环境干扰，高级哺乳动物进化出一种独特的黏膜免疫系统（MIS），MIS广泛分布于人体中，包括先天性和获得性免疫。黏膜组织的表面覆盖有一层或者多层上皮，構成了机体与外界的屏障[3]。在胃肠道，上皮层由多种肠上皮细胞组成（M细胞、杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞和柱状上皮细胞）。杯状细胞可以分泌黏液黏蛋白2（MUC2）、潘氏细胞产生抗菌肽、α-防御素，这些共同构成肠道黏膜屏障，在机体防御中有重要作用。另一个主要黏膜上皮细胞是上皮内淋巴细胞（IEL）。ILE主要由多种T细胞亚群组成，主要表达T细胞受体，这些淋巴细胞与上皮细胞共同作用，维持了正常的肠道内平衡[4]。

1.1黏膜定居黏附分子（MAdCAM-1）相关性淋巴细胞归巢机制

肠道黏膜免疫系统有许多淋巴组织结构，据其功能与结构分为诱导点和效应点，肠黏膜相关淋巴组织（GALT）是诱导位点，包括peyer结（PPs）、孤立的淋巴滤泡和结肠斑块。ILE表达α4β7和L-选择素，与PPs中细胞表达的MAdCAM-1相互作用，在PPs中定植。PPs的微折叠细胞（M 细胞）从肠黏膜提取抗原，将其转运到底层的树突状细胞（DCs），DCs携带抗体进入T细胞和B细胞。淋巴细胞在肠系膜淋巴结分化成熟，然后通过淋巴或血液循环进入到胃肠道黏膜固有层的效应点，进一步分化为效应细胞（如调节性T细胞、Th1、Th2、Th17），Th1、Th2可以刺激浆细胞产生和释放免疫球蛋白（IgA）[5]。IgA与上皮细胞免疫蛋白受体结合后释放入肠腔产生分泌型IgA（sIgA），以保护肠道黏膜免受肠腔内细菌病毒的侵袭。

1.2丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

MAPK通路是一个三链激酶反应，细胞外的多种刺激因素都可以激活此反应。有研究提示肠道免疫受到MAPK的控制，在介导细胞因子、生长因子和环境应激所引发的信号中起重要作用，参与细胞增殖、细胞分化和细胞死亡。炎症因子可以激活巨噬细胞上的MAPK通路，从而促进各种细胞因子合成与释放，触动炎症反应[6]。MAPK相关激酶缺乏会导致小鼠T细胞分化异常。有研究报道，MAPK信号通路可以促进某些肠道疾病的发生[7]。

2肠内营养支持与肠道免疫系统

肠黏膜屏障可以阻止肠内的有害物质进入肠壁，以维持肠道内环境的稳定[8]。在创伤、手术、放化疗和严重感染等各种应激条件下，肠黏膜的结构和功能将会受到损害。

2.1营养支持维持肠黏膜功能

肠黏膜上皮细胞的更新依赖于许多能量，胃肠道疾病尤其是行手术治疗后，机体处于高分解状态，需要一个很大的能量需求，营养不足或禁食将导致能量不足，加剧肠黏膜受损，引起机体营养不良及免疫力低下，所以营养支持治疗在胃肠道外科患者治疗中占有重要地位。1968年就有学者使用静脉营养治愈肠道疾病患者的病例，这为外科患者提供了极大的生存率，在后续的几十年中，肠外营养（PN）成为肠功能障碍患者获取营养的主要方式[9]。虽然PN提高了患者生存率，但是PN不符合人体正常的生理结构，缺乏食物经肠道消化吸收所带来的好处。通过对EN与PN支持的患者进行比较证实，EN可以显著降低患者死亡率和减少住院时间，EN符合机体生理结构，维持了肠道黏膜的正常功能，最能促进患者的健康[10]。

2.2 EN提高肠黏膜免疫系统功能

肠黏膜先天性免疫（肠黏膜屏障）是宿主防御的第一防线，在非特定防御体系中识别和作用于各种微生物，这是黏液与抗菌肽共同介导完成。PN缺乏对肠道的刺激，导致在肠道分泌物水平显著下降，降低肠道先天性免疫作用，因此EN对于保护机体肠黏膜屏障是非常必要的。肠道获得性免疫通过肠黏膜与各种免疫细胞协同完成。PN虽然可以控制营养不良，但与EN相比，抑制了胃肠道，并阻碍未成熟B和T细胞进入黏膜免疫系统[11]。EN增加了胃肠的血流量，促进α4β7和L-选择素向PPs的驱动，促进肠道免疫系统发挥正常免疫功能[12]。

3 EN成分调节肠道免疫系统

EN的不同类型会引起小猪的代谢紊乱和营养多肽产生。营养物质的元素组成和化学形式可以直接或间接刺激肠道营养，而且通过调节肠道免疫系统参与肠道保护。EN各成分在肠道免疫系统调节中各具有独特的免疫功能。

3.1谷氨酰胺

谷氨酰胺作为机体首要燃料，是肠黏膜生长及维持功能的主要能量源泉，补充谷氨酰胺可以增加肠道PPs和固有层淋巴细胞的数量，增加部分组织Th2细胞因子的水平，从而促进肠道IgA的产生，减少肠上皮细胞和淋巴细胞凋亡，改善小肠抗氧化能力和细胞增殖[13-14]。谷氨酰胺的补充可以逆转肠道缺血再灌注损伤引起的死亡率，保护肠道屏障功能。

3.2精氨酸

精氨酸是蛋白质合成和生长所必需的氨基酸，是一种主要的非肾上腺素能、非胆碱能血管扩张器[15]。在对动物的研究中显示，在肠道细胞损伤前，补充精氨酸会增加细胞迁移。肠上皮细胞精氨酸促进磷酸肌醇3-激酶/mTOR信号通路，激活下游的核糖体p70S6激酶（p70s6k），增加空肠蛋白质合成、细胞迁移和新生动物的肠恢复[16-17]。许多关于哺乳动物和人的研究提示精氨酸是肠道免疫反应的重要组成部分，通过补充精氨酸，可以减少肠道损伤，增加细胞增殖[18]。

3.3维生素

最近几十年的研究显示，维生素参与了机体的免疫调节，与机体免疫功能及免疫性疾病相关。维生素D可以作为先天免疫的重要刺激物，增强先天免疫细胞的趋化作用和吞噬能力，促进抗菌肽的产生[19]。维生素E能够促使机体免疫相关细胞增殖、分化，进而增加机体的免疫。Chang等[20]最近的研究表明，视黄醇作为维生素A在机体体内的代谢物，是影响机体免疫调节的最主要物质。维生素对机体免疫功能的影响具有广阔的研究发展空间。

3.4核苷酸

膳食核苷酸有多种免疫作用，如抵抗细菌感染和免疫调节[21]。许多证据提示了细胞外ATP是诱导炎症反应的危险信号，ATP通过肠道DC活化诱导Th17细胞参与了肠道炎症的发展[22]。Timmersion等[23]证实补充核苷酸可以促进患儿免疫功能，缩短其住院时间。而经过核苷酸补充的小鼠增强了免疫应答[24]。在小肠ATP可以直接刺激肥大细胞产生细胞因子（如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α）、趋化因子等，因此可以通過抑制这一途径来预防一些肠道炎症[25]。

4结论

营养成分在肠道免疫系统中具有独特免疫功能，需要全面了解营养补充的类型及各种营养成分与肠道免疫的关系，以优化机体营养。肠道免疫系统有先天和后天免疫相互作用实现，其对于机体环境的变化很敏感，进一步提示研发特定功能性的营养物质可以调控肠道免疫系统，从而预防肠道疾病，改善肠道损害患者预后。然而一些营养物质对于机体免疫系统调节的具体机制尚不清楚，仍需要更多的实验研究各分子调控方向，从而从分子层面进行干预。

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（收稿日期：2017-11-20 本文編辑：闫 佩）