初诊哮喘患者的呼出气一氧化氮与大小气道功能的相关性及临床价值分析

焦龙龙 郭悦鹏

摘 要：目的 探讨初诊支气管哮喘患者的呼出气一氧化氮水平与大小气道功能的相关性，以及在哮喘规范化治疗中的变化趋势及临床意义。方法 选择2016年3月～2016年5月就诊于新乡医学院第一附属医院呼吸科的初诊成人支气管哮喘患者80例，为哮喘组；选择同期健康体检志愿者40名，为对照组。哮喘组在治疗前及治療后3、6、9、12月分别行FeNO和肺功能检查包括FEV1%、FEF75%、FEF50%、MMEF%以及哮喘控制测试（ACT）；健康志愿者仅行一次肺功能及FeNO检查。结果 初诊哮喘的FeNO与FEV1%无相关性（P>0.05），与FEF75%、FEF50%、MMEF%存在负相关（P<0.05）。经治疗大气道功能的恢复时间6个月早于小气道功能的恢复时间12个月，FeNO的恢复时间约3月。小气道功能异常的哮喘患者比小气道功能正常者具有更高的FeNO，且在1年的治疗过程中具有更高的急性发作次数和吸入糖皮质激素（ICS）用量，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 相比于大气道，小气道功能异常与气道炎症FeNO的关系更密切。大气道功能不能完全反映哮喘的临床控制情况，需联合检测FeNO与小气道功能。

关键词：支气管哮喘；大小气道功能；FeNO

中图分类号：R562.25 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.022

文章编号：1006-1959（2018）06-0070-04

Correlation and Clinical Value Analysis of Exhaled Nitric Oxide and Airway Function in Patients with Newly Diagnosed Asthma

JIAO Long-long，GUO Yue-peng

（Department of Respiratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College，Xinxiang 453100，Henan，China）

Abstract：Objective To investigate the correlation between exhaled nitric oxide level and airway function in patients with newly diagnosed bronchial asthma，and to explore the trend and clinical significance of the level of exhaled nitric oxide in the standardized treatment of asthma.Methods From March 2016 to May 2016，80 patients with newly diagnosed adult bronchial asthma in the Department of Respiratory Medicine of the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College were selected as the asthma group， and 40 healthy volunteers during the same period were selected as the control group.The asthma group before and after treatment in 3，6，9 and 12 months respectively for FeNO and pulmonary function tests including FEV1%，FEF75%，FEF50%，MMEF% and asthma control test（ACT）；healthy volunteers only a pulmonary function and FeNO.Results There was no correlation between FeNO and FEV1% in primary asthma（P>0.05），and had negative correlation with FEF75%，FEF50% and MMEF%（P<0.05）.The recovery time of the function of the large airway was 6 months earlier than the recovery time of the small airway function for 12 months，and the recovery time of FeNO was about 3 months.Patients with small airway dysfunction had higher FeNO than those with normal small airway function，and had higher acute attack times and inhaled corticosteroid（ICS）dosage in 1 years of treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Compared with the large airway，the relationship between the abnormal function of small airway and airway inflammation FeNO is more closely related.The function of the large airway can not fully reflect the clinical control of asthma.The function of FeNO and small airway should be detected jointly.

Key words：Bronchial asthma；Airway function；FeNO

支气管哮喘简称哮喘（bronchial asthma）是一种常见的慢性气道炎症性疾病，其大小气道均可受累[1]。目前的哮喘防治指南大都把反映大气道功能的指标（FEV1、PEF）作为评价哮喘严重程度和治疗效果的主要指标，而没有评估小气道功能[2]。我们发现一些大气道功能正常的哮喘患者（FEV1/FVC>70%、FEV1%>80%），其小气道功能（用力呼气75%肺活量的瞬间流速（75% forced expiratory flow，FEF75%）、FEF50%、最大呼气中期流速（maximal mid-expiratory flow，MMEF））存在异常；且此部分患者具有更高的呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide， FeNO）、吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）用量、复发频率。FeNO作为一种无创、快捷、可重复、特异性高的反应气道嗜酸性粒细胞炎症特征的检测指标，在哮喘管理中的应用价值已得到大家的认可[3，4]。目前哮喘的阶梯治疗中，仍有部分患者更容易复发；此患者具有更高的FeNO，更严重且持久的小气道功能异常[5]。因此FeNO和小气道功能异常需要引起人们的重视。然而FeNO与大小气道功能两者的相关性，目前仍存在争议；并且联合检测此两项指标在成人哮喘管理中的临床意义鲜有报道；本研究旨在动态检测FeNO、大小气道功能在支气管哮喘规范化治疗中的变化趋势，评估其临床意义。

1资料与方法

1.1一般资料 选择2016年3月～2016年5月就诊于新乡医学院第一附属医院呼吸科的初诊支气管哮喘患者80例作为研究对象，本研究通过医院伦理委员会审批同意，并征得所有入选者同意，并签署知情同意书。纳入标准：①年龄18～75岁成年人；②诊断标准符合GINA及我国哮喘防治指南，且既往无诊断哮喘病史；③近4周内无呼吸道感染、近1月内未使用糖皮质激素。排除标准：①严重心肺疾病如支气管扩张；②COPD等其他呼吸系统慢性疾病。纳入患者为哮喘组，男性38例，女性42例，年龄18～75岁，平均年龄（36.43±10.94）岁，病程1～15年，平均病程（8.25±2.13）年，体重52～75 kg，平均体重（58.92±20.86）Kg。另选择同时期年龄相近的健康体检人群40例，为对照组。初诊哮喘患者与健康對照组在性别分布、年龄、BMI指数差异无统计学意义（P>0.05），哮喘患者中患有过敏性疾病（35/80）比健康体检人群（4/40）具有更高的过敏史，差异有统计学意义（P<0.05）。

1.2方法 所有患者初诊及治疗后3、6、9、12月时进行FeNO、ACT及大小气道功能检测；健康人仅进行一次FeNO、肺功能检测。

1.2.1肺功能测定 采用比利时麦迪公司MediSoft型肺功能仪，由肺功能室专业人员按照标准操作规程进行检测，反复检测 3 次，2 次间误差少于 5% ，取最佳值作为参数记录，测定指标一次同步测出。主要检测指标包括： 大气道功能指标FEV1，以FEV1占预计值%<80%为异常；FEF1/FVC>70%，FEV1%>80%为正常；小气道功能指标：FEF75、FEF50、MMEF，以FEF75占预计值%、FEF50占预计值%、MMEF占预计值%<80%为异常[6]。

1.2.2 FeNO测定 肺功能测定前进行，采用瑞典Aerocrine公司 NIOX MINO 呼出气一氧化氮检测仪。FeNO水平测定根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS /ERS） 推荐的FeNO标准化测定指南进行，测试结果以 ppb（ parts per billion） 为单位表示[7]。

1.2.3治疗 根据GINA及我国哮喘防治指南阶梯治疗，使用布地奈德福莫特罗（AstraZeneca AB，注册证号：H20090773，160 μg/4.5 μg×60吸×1支/盒）160 μg/4.5 μg，早晚各一次吸入，孟鲁司特（鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20083372，10 mg×6片/盒）10 mg 口服，1次/晚，西替利嗪（东瑞制药，国药准字H19980014，10 mg×12片）10 mg 口服，1次/晚。根据复诊情况调整用药，可逐渐停用西替利嗪和孟鲁司特；控制良好者治疗9月后可单用布地奈德福莫特罗吸入，1次/d。

1.3判定标准 反映哮喘患者控制情主观症状的评分表；分为五部分，25分为完全控制，20～24为部分控制，小于20为未控制[8]。

1.4统计学分析 数据采用 SPSS20.0统计软件包处理，计量资料采用（x±s）表示，各组间比较采用单因素方差分析或t检验。计数资料以（%）表示，采用？字2检验；符合正态分布资料的相关性分析采用两变量Pearson相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 FeNO及大小气道功能指标变化 哮喘患者的FeNO为（45.52±11.63）ppb，高于健康对照组的（13.74±4.23）ppb，差异具有统计学意义（P<0.05）。初诊哮喘80例中有47例存在大气道功能异常：FEV1%<80%（62.34±10.85）；60例存在小气道功能均障碍：FEF75%（62.32±10.81）、FEF50%（58.43±18.93）、MMEF%（55.43±12.82）分。在规范化治疗中，哮喘患者的FeNO较迅速地下降，治疗3个月后FeNO即与健康对照组差异无统计学意义（P>0.05）。大气道功能恢复正常需要6月，小气道功能恢复正常需要1年左右，见表1。

2.2初诊哮喘患者的FeNO与各肺功能指标的相关性分析 初诊哮喘患者的FeNO与FEV1%无相关性，P>0.05；与反映小气道功能的指标FEF75%、FEF50%、MMEF%负相关；P<0.05，见表2。

2.3小气道功能正常组与异常组FeNO、复发人次、ICS用量情况对比 小气道功能异常比小气道功能正常患者具有更高的FeNO（P<0.05）；在治疗过程中具有更高的复发人次和更多的ICS用量（P<0.05），见表3。

3讨论

哮喘的本质为慢性气道炎症，其大小气道均可累及；由于小气道（内径小于2 mm）在气道阻力中所占的比例较小10%左右，曾被认为“沉默区”。目前的哮喘防治指南大都把反映大气道功能的指标（FEV1、PEF）作为评价哮喘严重程度和治疗效果的主要指标，而没有评估小气道功能[2，9]。FeNO作为特异的哮喘气道炎性标志物，在反映气道炎症方面明显优于肺功能，可用于预测急性发作和指导ICS用药，已逐渐形成共识。临床工作中可以发现在大气道功能正常的哮喘患者中（FEV1/FVC>70%、FEV1%>80%），存在小气道功能异常，此部分患者具有更高的FeNO、ICS用量和复发频率[6，10]。因此大气道功能作为目前诊断及评估哮喘治疗效果的必备条件，具有局限性；可能需要联合检测小气道功能与FeNO。

本研究发现，初诊哮喘患者的FeNO与反映大气道功能的FEV1%没有相关性，而与反映小气道功能的FEF75%、FEF50%、MMEF%负相关，这与之前的部分研究一致[11，12]；提示大气道功能不能敏感地反映哮喘患者气道炎症的变化，具有一定的滞后性。但也有人得出不同的结论，其认为FeNO与FEV1负相关[16]。其原因可能是：①不同的研究納入的人群和入选标准不同，应该把未使用过激素的初诊患者和曾经使用过激素的患者区别开来，因为糖皮质激素、吸烟等因素可以降低FeNO；且不同的临床控制情况以及病情严重程度可能影响FeNO和肺功能指标；且并非所有的哮喘患者其FeNO均明显升高[13]。②由于大小气道解剖结构的不同，小气道由于无软骨环的支撑，发生炎症时更容易导致其收缩，而大气道由于气管软骨环的存在不易收缩，因此小气道更容易收到炎症的影响导致功能的改变。③检测FeNO时应实行严格的质量控制，因为目前已知多种因素可影响FeNO值的变化[14]。另外发现小气道功能的恢复晚于大气道，原因可能有：①由于目前ICS吸入颗粒的大小和吸入操作技术的影响，导致药物不能顺利进入小气道；②由于长期的慢性炎症，部分哮喘患者的小气道发生不可逆的气道重塑。③大小气道的炎症程度具有不均匀性，通常认为小气道炎症比大气道更重，这与Balzar S，Soto-Ramos M[15，16]等人的研究结果一致，他们采用支气管粘膜病理活检、支气管肺泡灌洗等手段发现，小气道炎症程度更重。

由于临床控制期的哮喘患者其症状和体征均消失，肺通气功能正常或接近正常，这部分哮喘患者的治疗容易被忽视，患者经常自行停药，停药后导致哮喘的复发。本研究发现小气道功能的恢复晚大小气道，且FeNO与小气道功能负相关；小气道功能异常的患者，其FeNO值更高，更容易引起哮喘的复发，这与已有的研究相一致[17，18]，但仍需更大样本、更长周期的研究来判断其对于哮喘复发的预测价值。

本研究的不足之处：①小气道功能的研究目前有多种更先进的手段比如：脉冲震荡技术、氦-氧流量容积测定等，由于条件限制，目前国内大部分医院仍未常规开展。②关于FeNO与肺功能的相关性，不同的临床分期可能结果不同，本文仅纳入初诊急性发作期，仍需要不同临床分期、多中心、大样本量的研究以进一步证实。

综上所述，相比于大气道，小气道功能的异常与FeNO密切相关；联合检测FeNO与小气道功能对于肺通气功能正常的哮喘患者的管理具有补充价值，需要引起临床工作者的重视。联合监测FeNO和小气道功能，清除气道炎症、恢复小气道功能；可能更为全面地评价哮喘治疗效果，提高哮喘管理水平，甚至可以作为用药减量或停药的客观指标。

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收稿日期：2017-10-20；修回日期：2017-10-25

編辑/李桦