美容“神药”保妥适传奇

辛西娅·昆斯

能让人容光焕发的美容药品保妥適闻名于世，但不为人知的是，作为一种神经毒素，它可以使人中毒甚至丧命。今天我们就来了解一下与这种神药有关的那些事儿。

艾尔建公司（Allergan）位于加州欧文市的保妥适（Botox，A型肉毒杆菌毒素）实验室可不好进，一旦进去就别想着能快点出来。首先要签一份免责声明，声明上讲，在进入这些戒备森严的实验室18至36小时内，你可能会出现看东西重影、说话困难、四肢乏力等症状，最终甚至会出现呼吸系统麻痹，导致窒息。不过别担心。

如果你在这份声明上签字后继续往里走，来到第一个入口处，这是一道按键输入密码方能打开的大门，后面还有更多道由密码输入器“把守”的大门，只有少数几个人在工作或走动。使劲往里走，在双层玻璃窗后面仍然安装着更多玻璃隔断，最后来到用金属围栏围住的工作台。这里的一切都处在摄像头的监控之下，所有活动都被一一记录并监控。在一个装满了显示屏的房间里，保安密切关注着实验室里的各种情况。

如此严密审查和小心翼翼，并非是为了提防竞争对手窃取艾尔建公司的热销药品保妥适——尽管该药确实值得如此大动干戈，去年保妥适的销售额高达28亿美元。采取上述安保措施的原因在于，这种能祛除面部皱纹，让人看起来年轻好多岁的药品，正是用科学界已知的最毒物质之一制成的。

保妥适是从肉毒杆菌中提取的一种毒素。肉毒杆菌常出现在储存不当的罐头食品中，有时也会在监狱生产的酒中生长和繁殖。肉毒毒素的毒性极强，只需极小的剂量，就能致人呼吸肌麻痹，最终窒息，被认为是世上发动生物恐怖袭击最为致命的潜在药剂之一，还被美国疾病控制与预防中心（CDC）列入高度管制物品的药剂目录，跻身该目录的药剂，均能“对公众、动植物的健康造成严重威胁”。正因如此，如果这些肉毒素哪怕只是少了一丁点儿，艾尔建公司也必须向CDC作出解释。在被运往艾尔建公司位于爱尔兰的工厂时，肉毒素受到的保护堪比美国特勤局对总统的保护——除了不受公众瞩目。

一小颗阿司匹林片剂大小的粉末状肉毒素足以供应保妥适全球市场一年。这点儿剂量是从大量的原料中提取的。原料被妥善存放在美国大陆某地，除了列入一份受到小心看管的名单中的政府官员及公司管理层.没人知道确切地点在哪儿。有时候（艾尔建不会说有多频繁），一定剂量的肉毒素（艾尔建不会透露具体是多少）会被秘密运往欧文市的实验室加以研究。更少见的是，肉毒素被用私人飞机，在保安的押运下运往爱尔兰的工厂。

科学家们对于造成大规模损害需要多少剂量的肉毒素看法不一。或许是有意之举，关于这方面的数据几乎没有。不过2001年发表在《美国医学会杂志》上的一项研究称，一克结晶体肉毒素，“均匀散布并被吸入人体，能杀死逾100万人”。围绕着如何才能用这种肉毒素造出有效力的武器，业界人士争论不休，但即便只是存在着制造肉毒杆菌炸弹的可能性，美国政府也不敢掉以轻心，这也使艾尔建公司颇受瞩目。政府的警惕让公司加强了安保，两者的共同作用又赋予保妥适几乎无法撼动的准垄断地位。艾尔建公司称，保妥适占据了医用神经毒素逾90%的市场，以及75%的医学美容市场。1998-2015年担任公司CEO的大卫·普约特说：“我以前曾对人说，‘不只是药品行业，而是在所有行业里，像这样的市场占有率，你多长时间能见到一次？人们笑着说道，‘我明白你的意思。因为他们此前根本没听说过（这种占有率）。”

仅在美国，每年就会发生数百起肉毒杆菌中毒事件，数人丧命。去年年初，一名男子在萨克拉门托郊外的一家加油站食用受到污染的玉米脆饼后去世，罪魁祸首是变质的芝士酱。

1820年前后，德国医生兼诗人尤斯蒂努斯·肯纳首次准确描述肉毒杆菌中毒症状：眼皮下垂，同时伴有吞咽和呼吸困难。他将该症状用一个术语“Wurstgift”来形容，意即“香肠中毒”。19世纪末，一些在葬礼上演奏的乐师吃了火腿后.出现视物重影和肌肉麻痹等症状，至少3人死亡。比利时微生物学教授埃米尔·范·厄曼格姆从这场悲剧中发现了肉毒杆菌，他也被认为根据“香肠”一词的拉丁语名字“botulus”将这种病菌命名为肉毒杆菌（botulinum）。

美国政府担心肉毒杆菌被用来制造武器并非杞人忧天，当年在联合国武器核查人员的督促下，伊拉克承认，作为生物武器计划的一部分，其在1991年之前便提炼了大量肉毒素.准备安装在25颗“飞毛腿”导弹中的部分弹头上。再往前，由于担心纳粹德国大量储备肉毒杆菌，盟军研发了疫苗并准备在诺曼底登陆之前给士兵接种，不过情报排除了德军使用肉毒杆菌武器的可能性，盟军也就没有接种。同样是在二战时期，美国开始研究用于自己制造生物武器的毒素，这项工作间接催生了保妥适。

保妥适基本上是艾伦·斯科特和埃德.尚茨这两位科学家的发明，二人使用肉毒杆菌的目的截然不同。在上世纪六七十年代，眼科专家斯科特意欲找到治疗斜视或斗鸡眼的方法，尚茨更关注军用而非医用，他在马里兰州弗里德里克的迪特里克堡化学小组.完成了提纯肉毒素的工作，迪特里克堡是美国实施生物武器研制计划的大本营。后来他来到威斯康辛大学，在那里完善了提纯的工艺流程，并在同事的介绍下认识了斯科特，成为后者的肉毒素供应者。

当时对于肉毒杆菌的运输管制近乎不存在，尚茨将结晶的肉毒素装入一个金属管，再将此管套入另一个金属管中，然后邮寄给斯科特。也正是斯科特将肉毒素变为药品。接着，他围绕着自己的这一突破，成立了一家名为“Oculinum”的公司。

这种药物也叫“Oculinum”于1989年获批上市，用于治疗斜视、眼睑痉挛（即眼皮跳）。艾尔建公司先是从斯科特那里获得了经营该药的授权，接着又在1991年将其完全买下（次年更名为“保妥适”）。从一开始，艾尔建公司就认识到，这种药品若被误用，有可能造成严重危害，因此对它采取审慎的态度。加文·赫伯特（Gavin Herbert Jr，即小赫伯特）曾长期担任公司CEO，也是公司创始人之子，他说：“一直以来这都是个问题，我们当然知道它是世上最烈的药品之一，从最初在欧文市生产出第一批原材料起就知道了。我们会租用私人飞机，配备保安，只为运送一小批量的药品。我们一直很谨慎。”

艾尔建公司负责保妥适项目的首席科学官米切尔·布林.在该药的开发过程中几乎自始至终扮演着关键角色。上世纪80年代，布林是哥伦比亚大学专攻运动障碍的神经学专家，他和同事从斯科特那里得到肉毒素供应，后者当时已经获得美国监管部门批准，可将药品用于人体试验。布林开始在面部、下巴、颈部及四肢等处肌肉严重萎缩的患者身上试验保妥适，并对这种药的效力始终惊叹不已——他仍然喜欢播放保妥适问世之初痉挛患者被该药治好前后的对比视频。他的办公室就像是一个保妥适博物馆，摆放着他多年来收集的纪念品，其中包括前往俄罗斯推介保妥适时得到的一套俄罗斯套娃。保妥适就是布林的命，连他在加州的车牌号都是BOTOX——保妥适。

该药的起效原理是这样的：人的肌肉由运动神经控制，运动神经释放一种化学物质，令肌肉收缩，保妥适则阻碍该化学物质的释放。如今保妥适获批9种医学用途——包括治疗慢性偏头痛、膀胱过动症和重度肌肉痉挛，用保妥适治疗抑郁症的试验以及治疗房颤的研究正在进行中。在医学美容方面的用途同样在扩大：下一个领域是应对颈部皮肤松弛和方下巴。小赫伯特称，在艾尔建收购保妥适时，他认为保妥适的年销售额或达1000万美元。而按照如今的趋势，保妥适在2020年的销售额将接近40亿美元。

艾尔建从未打算成为一家神经毒素巨头。该公司创立于20世纪50年代，当时是洛杉矶一家家族运营的制药公司，生产名为“艾尔建”的抗过敏滴鼻液。联合创始人老赫伯特（Gavin Herbert Sr.）还曾尝试开发治疗吮拇指癖的药物，但未能成功。一位朋友建议该公司研制治疗过敏性结膜炎的滴眼液，老赫伯特于是开发出了美国第一款抗组胺滴眼液。这是艾尔建首次大获成功。

1957年，小赫伯特接管公司，他将公司搬迁到一家旧剧院。放映室被用作无菌灌装区，阳台和舞台则成了储藏区。到上世纪70年代，艾尔建已发展成为一家生意兴隆的上市公司，生产滴眼液和隐形眼镜并四处寻求扩张。正是在那时候，小赫伯特发现了爱尔兰的韦斯特波特。

在当时，爱尔兰西北海岸一带的经济很不景气，韦斯特波特的失业率高达30%。当地一名政客说服韦斯特波特工业委员会建立一家工厂，以吸引美国公司落户。工厂建成后一直空置，直到小赫伯特出现，他那时正在物色制造隐形眼镜的第二家工厂被减税政策吸引到了韦斯特波特。

韦斯特波特是一个只有6000人口的小镇.其爱尔兰盖尔语名字为“Cathair naMart”取名自被16世纪爱尔兰海盗女王格雷丝·奥马利作为大本营的一座城堡。韦斯特波特的经济曾经依靠农业和渔业支撑，如今则依靠另外两项资源，一项是旅游业，该镇已在10年间3次获颁“美丽小镇”称号。用该镇建筑师西蒙·沃尔的话说，这是“前所未有的荣誉”；另一项资源便是保妥适。

和热销药品常见的情况一样，保妥适的问世完全出于偶然。是一对医生夫妇——温哥华眼科医生琼·卡拉瑟斯及其丈夫、皮肤科医生阿拉斯泰尔·卡拉瑟斯无意间发现了保妥适的抗衰老特性。琼·卡拉瑟斯2012年在TED演讲时回忆，当时她有一位眼部痉挛的女患者，有一次见面时，这位患者抱怨没在她的前额打上一针，并说在那个部位打针让她“美艳动人、容光焕发”。与此同时，阿拉斯泰尔正在寻求祛除抬头纹的更佳疗法。两人于是一拍即合，联手研究用保妥适祛除抬头纹，他们的前台接待员成为首位患者。正如琼·卡拉瑟斯所说，只几天工夫，这名前台接待员的额头便更加光滑，并“青春焕发”。不过找到愿意接受面部肉毒杆菌注射的受试者并不容易。于是琼卡拉瑟斯决定在自己身上做试验，立马解决了受试者不足的问题。“从那以后我就没有皱纹了！”她笑着说道。

根据研究机构SSR LLC公布的数据，保妥适标价约为600美元一个疗程，而且通常不打折。其年收入中，大约55%来自医用，其余45%来自保险不报销的医疗美容。这部分患者要承担全价的保妥适，以及医生的诊疗费用。

全球一些大药企曾尝试研发自己的神经毒素药物但未获成功。2009年，强生斥资11亿美元收购曼托（Mentor）公司，后者除了从事其他业务，也在开发同样提取自肉毒杆菌的试验性药物PurTox。5年后强生停止了对PurTox的研发。之后潜在竞争对手在美国食品药品管理局（FDA）的鼓励下，开发所谓的类保妥适药物，即与保妥适在生物性能上几乎完全相同的药物，不过没有一款能与保妥适匹敌。

保妥适帝国之所以固若金汤，一定程度上是因为该药极其复杂。和可口可乐的配方一样，保妥适没有用专利来保护其秘密，它是一项商业机密，只要艾尔建公司守护得力，仿制者就得从零起步。即便把制药流程公诸于众也不怕，布林将生产保妥适比作酿造上等红酒，“最重要的工序是厌氧发酵：”他说，“耗时多久，对酒液的澄清与纯化，以及在这一过程中使用的试剂，都非常非常重要，而这些工序的秘密都是被严格保护的。”

2015年，艾尔建被生物制药公司阿特维斯（Actavis）以约660亿美元的价格收购。阿特维斯保留了艾尔建的名字，这说明保妥适的品牌力量很强大。

艾尔建的肉毒素也许是从欧文市近郊某个地方被运往韦斯特波特的，公司方面并不透露肉毒素会在爱尔兰何处着陆，或如何从着陆地点运往韦斯特波特。艾尔建韦斯特波特工厂的总经理保罗·科菲说，“肉毒素的运输从未脱离过艾尔建的掌控，只有极少数人知道运送情况，而且这种情况不常发生，中间可能间隔一年或多年”，“尽管当前世界上正在发生着各种疯狂的事情，但公司并不担心自己的安全流程”。

科菲喜欢把工厂内的安保比作一层层洋葱，“我们把提纯的肉毒素存放在洋葱的正中心。”科菲说，肉毒素储藏室安装了许多摄像头，这些摄像头除了保护艾尔建最重要的资产，还用来帮助工程师远程诊断设备问题。获准进入该房间的员工少之又少，而且必須脱掉便服换上全套手术服方能进入。

繁忙的韦斯特波特工厂有逾800名员工，肉毒素就是从这个戒备森严的洋葱中心，开始其回归世界之旅的。制造保妥适的第一步是将盐水与剂量极小的提纯肉毒素混合。混合液流经一系列管道进入无菌灌装间。灌装间的温度、湿度、压差、非活性颗粒等指标均受到密切监控。艾尔建每月在这些无菌室提取约1.6万份样本，以检测空气中是否有细菌。即使出现一株细菌，也会进行调查。

保妥适的生产过程基本上是自动化的。在最后一道工序中，保妥适盐溶液被注入小玻璃瓶，然后炼成细微的粉末。这些玻璃瓶被挨个装盒，送到全球各地的医生手中。地球上最令人恐惧的物质之一，如今基本上丧失了破坏力.成为非常宝贵的东西，准备注入布满皱纹的额头或汗涔涔的手掌。也不必再由保安乘坐包机押运，联邦快递（FedEx）便可搞定。

[译自美国《彭博商业周刊》]