补肾坚骨汤对老年人牙周炎疗效的临床研究

张建霞 郭立华 辛越红 张红艳 韩 燕

牙周病是发生在牙槽骨和牙周结缔组织的慢性炎症性破坏性疾病，是导致牙齿缺失的主要原因，由多因素联合致病，菌斑为始动因子，全身易感因素也是不容忽视的重要方面。老年人抵抗力、内分泌、免疫功能、骨密度等各方面身体机能因增龄或疾病影响逐渐下降，导致老年人牙周病的发病率及严重程度均较高[1]，我国65-74岁的牙周健康率仅为14.1%[2]。牙周常规治疗以局部治疗为主，很少有针对患者全身状态的治疗措施，导致老年人牙周病治疗效果不尽如人意，容易复发。中医药采用多药配伍在对机体的整体调节方面显示出明显的优势，前期研究中发现补肾坚骨汤能够减轻牙周炎大鼠牙周组织炎症、减缓牙周组织破坏，促进牙周组织再生[3]，因此我们将补肾坚骨汤用于老年人中重度牙周炎患者的治疗，通过观察治疗前后牙周临床指标的变化，探索补肾坚骨汤对老年人牙周炎的临床治疗效果。

1.材料和方法

本研究为随机对照临床研究。该临床试验经西苑医院伦理委员会审批通过。

1.1 一般资料 收集2015年5月至2017年5月在中国中医科学研西苑医院口腔科就诊的患有中重度慢性牙周炎的老年人40例。所有受试者均自愿参加，签署知情同意书。纳入标准：(1)中医诊断符合中医肾精不足症，临床表现主症：眩晕耳鸣，腰膝酸软；副症：发脱齿摇，健忘，神志恍惚，足痿无力；舌脉：舌质红，脉细无力；诊断要点主症必须具备，副症具备任何两项[4]，主要由我科两位长期从事中西医结合诊断和治疗的主任医师协助完成；(2)年龄60-75岁；(3)西医诊断为中重度牙周炎，全口余留牙不少于10颗，半年内未做过牙周系统治疗；(4)无严重的系统性疾病；(5)血常规、肝肾功能无异常。排除标准：(1)正在接受抗菌素治疗或过去2周内使用过抗菌素类药物者；(2)未口服影响牙周组织的药物(如：苯妥英钠、环孢菌素、钙离子拮抗剂等)；(3)妊娠或哺乳期妇女；(4)研究者认为不适合参加者；(5)不同意中医治疗，不能配合检查者。

1.2 观察牙的选择 (1)至少一个位点探诊深度PD≥5mm，附着丧失AL≥3mm；(2)X-ray示牙槽骨吸收不超过根长的2/3；(3)患牙松动度小于二度；(4)牙颈部无龋坏及充填体。

1.3 中药方剂 本方剂选自蒲园医案，为验方，方剂包括：熟地黄15g，怀牛膝9g，骨碎补9g，蒺藜9g，杜仲12g，补骨脂9g，天葵子6g，北细辛3g，川黄柏3g。由西苑医院中药制剂室制成汤剂，逐例发药，早晚各服一次，连服四周。

1.4 实验方案 将入选的40例患者随机分为用药组和对照组，每组各20例，用药组行牙周基础治疗+补肾坚骨汤口服4周，对照组仅行牙周基础治疗。所有患者一次完成全口牙周基础治疗，包括超声龈上洁治、龈下刮治和根面平整。于基线(初诊)，牙周系统治疗后8周分别对患者进行各项牙周临床指标的采集。牙周指标：1)菌斑指数(plaque index,PLI,Silness and Loë,1964)分为 0、1、2、3度。每个牙分为颊面远中、颊面中央、颊面近中和舌面4个区分别记分。4个分值的总和除以4即为该牙的分值。2)出血指数(bleeding index,BI,Mazza,1981)：分别记录颊、舌面，分为0、1、2、3、4、5度。3)PD：牙周袋底至龈缘的距离，每颗牙记录6个部位：颊侧近中、中央、远中及舌侧近中、中央、远中部位，单位mm。4)AL：探诊深度减去釉牙骨质界至龈缘的距离，同探诊深度记录6个部位，单位mm。5)探诊出血(bleeding on probing,BOP):牙周探诊结束观察10s，出血记录为1，不出血记录为0。所有检查和治疗均由同一名牙周专科医师完成。初诊、4周复诊时均给予患者耐心细致的口腔卫生指导。

1.5 用药安全性检查 治疗前及口服药物4周后即刻抽血检测血常规、肝肾功能，观察服药后的肝肾毒性反应。详细询问并记录患者服药期间的各种不良反应，包括：恶心、呕吐、腹痛、便秘等胃肠道反应；皮疹等过敏反应；发热或其他用药相关不良反应，不良反应分为四个等级[5]，1级：无任何不良反应。2级：患者出现轻微不适，不需任何处理可以继续用药。3级：发生中等程度的不良反应，经过相关处理后可以继续用药。4级：出现不良反应导致试验中止，1、2级为无明显不良反应，3、4级为明显不良反应。

1.6 统计学处理 按人进行各项临床指标数据的比较，所有数据采用SPSS19.0统计软件进行统计分析，年龄的比较、组内及组间各临床指标的比较分别采用配对t检验和独立样本t检验，各组性别构成比的比较采用卡方检验，P＜0.05认为差异有统计学差异。

表1 两组牙周炎患者治疗前后观察牙所有位点牙周临床各指标数值的比较(x±s)

2.结果

2.1 一般资料 用药组男性12例，女性8例，对照组男性9例，女性11例，性别构成比经卡方检验后P=0.342，两组之间无统计学差异。用药组和对照组平均年龄分别为68.40±4.22岁、66.40±4.48岁，P=0.154，两组患者年龄无统计学差异。用药组和对照组≥5mm位点数分别为441、424个。

表2 两组牙周炎患者治疗前后≥5mm位点牙周临床各指标数值的比较(x±s)

2.2 用药安全性检查 40例患者治疗前检查血常规、肝肾功能均无异常；20例用药组患者停药24h后复查血常规、肝肾功能均无异常，两组患者基础治疗后当天均无明显不良反应，用药组服药期间仅1例女性患者出现胃部不适，调整服药时间后缓解，即用药组不良反应情况：1级19人；2级1人；3、4级为0人，故用药组无明显不良反应。

2.3 牙周各项临床指标结果：

(1)基线时，两组患者观察牙所有位点的PD、AL、PLI、BI各项指标经检验无统计学差异，无论用药与否，治疗8周后两组PD、AL、PLI、BI各项指标数值均明显好转，治疗前后有显著的统计学差异(P1＜0.01)；治疗8周时，用药组的PD、BI值明显小于对照组，两者具有显著的统计学差异(P2＜0.01)，但两组的AL、PLI无显著的统计学差异(P2＞ 0.05)。见表 1。

(2)对于≥5mm深位点，两组患者基线时PD、AL、BOP%均无显著的统计学差异，治疗后用药组的PD、BOP%均低于对照组，具有统计学差异(P2＜0.05，P2＜0.01)，治疗后用药组的AL虽然低于对照组，但并无显著的统计学差异(P2＞0.05)，见表2。

3.讨论

中医认为肾主骨，而牙齿属肾，《直指方》：“齿者，骨之所终，髓之所养，肾实主之。故肾衰则齿豁，精盛则齿坚，虚热则齿动”。中医辩证论治将牙周炎分为三种类型：胃火上蒸型(相当于急性牙周炎)、肾阴亏虚型、气血不足型。临床证实，中老年人多见肾阴亏虚型牙周炎[6]。本试验所选补肾坚骨汤选自蒲园医案，药典[7]记载：熟地黄、怀牛膝、蒺藜、杜仲能益精填髓；骨碎补、补骨脂可有补肾强骨，活血止痛；天葵子、川黄柏可以清热燥湿，消肿解毒；北细辛则具有祛风止痛的作用。此方按药物功效分为两组[3]，第一组补肾强骨，包括熟地黄、杜仲、怀牛膝、蒺藜、补骨脂、骨碎补，是主药，用于调解内因；第二组清热解毒，包括黄柏、天葵子、细辛，治理外因，为辅药。因此该方剂内外兼顾，标本兼治，达到“补肾固齿、清热止痛”的功效。

本研究中无论用药组还是对照组，治疗前后两组的PD、AL、PLI、BI、BOP%均有显著的统计学差异，再次证明牙周基础治疗本身就是有效的治疗方法。我们发现服药组所有位点PD、BI及大于等于5mm深位点的PD及BOP%改善程度明显优于对照组，证明补肾坚固汤对老年人牙周病有促进炎症消退的效果。我们前期的动物实验研究证实补肾坚骨汤治疗组大鼠牙周组织炎症细胞浸润比牙周炎模型对照组明显减少[3]，进一步研究发现补肾坚骨汤能降低牙周炎大鼠血清中IL-6和TNF-α水平，提高IL-4的水平，补肾坚骨汤可能通过抑制血清中促炎因子IL-6、TNF-α的水平，促进抑炎因子IL-4的表达，在一定程度上减轻牙周组织的炎症破坏程度，发挥对牙周炎的治疗作用[8]。

牙周膜细胞[9]及牙周膜干细胞[10]都是具有多向分化潜能的细胞，是参与牙周组织代谢、重建及再生的重要细胞来源。补肾坚骨汤中多种中药成分具有促进牙周组织再生的作用：鲍小玲等[11]研究证实不同浓度的中药骨碎补有诱导人牙周膜细胞向成骨样细胞转化的作用；蒋俊强等[12]发现骨碎补主要成分骨碎补柚皮苷在一定的质量浓度范围内可以提高人牙周膜细胞增殖活性以及ALP活性；简从相[13]研究发现蜕皮甾酮具有促进人牙周膜干细胞增殖及成骨分化的作用，而蜕皮甾酮正是中药怀牛膝的主要成分之一。此外，我们前期动物实验发现补肾坚骨汤治疗组大鼠成骨细胞数显著高于牙周炎模型对照组，成纤维细胞增生活跃[3]，补肾坚骨汤具有促进牙周组织再生的潜能，血清中骨钙素水平增高可能与其促进牙周再生的机理有关[14]。虽然在我们的临床研究中用药组牙周组织再生情况与对照组相比并无显著的统计学差异，但是在对≥5mm深牙周位点的研究中，我们发现用药组牙周再生的程度确实好于对照组，推测无统计学差异的原因一方面可能与我们临床观察时间较短有关，另一方面可能与患者的服药时间长短有关，因此要求我们在后期实验中摸索最佳服药时间，并延长临床观察时间。

邢晓华等[15]对近30年来中医药治疗牙周炎做了Meta分析，结果证明中医或中西医结合治疗牙周炎在改善牙龈指数和降低牙周探诊深度(PD)方面两组有显著性差异或差异有统计学意义，在改善菌斑指数(PLI)和牙周附着水平丧失方面两者无显著性差异，与我们的临床试验结果基本一致。

虽然中医药治疗牙周病有众多学者做过相关方面的研究，但系统研究某种中药制剂的作用机制及临床疗效的研究较少见[15-16]，本试验所用方剂尚未见有临床治疗牙周炎的报道，在动物实验的基础上开展临床研究，在一定程度上保证了试验的安全性，同时增加了临床试验结果的可预期性及可靠性。

总之，补肾坚骨汤对老年人中重度牙周炎具有一定的辅助治疗效果，且无明显的毒副作用，有望在临床推广使用。

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