细胞治疗产品开发流程及管理对策

于晓雯，曹震，张健，由春娜



细胞治疗产品开发流程及管理对策

于晓雯，曹震，张健，由春娜

264005 烟台大学新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心/烟台大学分子药理和药物评价教育部重点实验室（于晓雯、由春娜）；264003 烟台，绿叶制药集团有限公司（曹震、张健）

随着经济发展和社会进步，公众对健康服务的需求日益提高，健康需求已成为驱动未来科学发展的“核心驱力”。细胞治疗作为国际医学前沿重点发展领域，为恶性肿瘤、严重创伤等许多缺乏有效治疗手段的重症带来了新的希望，具有广阔的应用前景和巨大的市场价值。目前，细胞治疗已经进入多元化发展阶段，从临床研究和品种布局来看，全球细胞治疗领域都处于相当活跃的状态。近年来，国内新型生物医药技术加快突破，细胞治疗基础研究不断深入，研究成果大量涌现。同时，应该清楚地认识到国内细胞治疗的产业化刚刚起步，相关市场尚未成熟，监管体系仍需完善。

1 细胞治疗定义与分类

细胞治疗是指将人自体、异体或异基因来源的活细胞经体外操作或处理后，用于患者疾病治疗的过程[1]。本文就细胞治疗领域内的干细胞治疗和免疫细胞治疗做重点讨论。

干细胞治疗是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（植入）人体，用于疾病治疗的过程[2]。治疗用的干细胞主要包括胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）、成体干细胞（somatic stem cells，SSCs）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。ESCs 具有多向分化潜能，但出于伦理考虑，国内外的研究十分有限；iPSCs 没有伦理道德的限制，但其临床应用仍然存在致瘤性等诸多障碍。相信随着相关研究的不断深入，安全有效的 iPSCs 将为更多临床疾病治疗提供新的方向和选择；SSCs 的分化潜能较弱，国内外研究较为成熟，可实现异体化治疗，具有较高的临床应用价值。

免疫细胞治疗是指将免疫细胞经过培养、激活等一系列体外操作后回输到患者体内，用于治疗肿瘤或免疫相关疾病[3]。基于适应性免疫应答理论，免疫细胞治疗可以分为主动和被动两种。主动免疫细胞治疗的代表是基于树突状细胞（DC 细胞）荷载抗原的治疗用疫苗[4]，例如 FDA 批准的全球首个用于治疗前列腺癌的疫苗 Provenge；被动免疫细胞治疗包括非抗原特异性免疫细胞治疗和抗原特异性免疫细胞治疗。前者包括淋巴因子激活的杀伤细胞疗法（LAK）、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法（CIK）和自然杀伤细胞疗法（NK）等；后者包括 T 细胞受体修饰的 T 细胞疗法（TCR-T）和嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T）等，其中以 CAR-T 疗法治疗血液肿瘤的研究最为热门。

2 细胞制品开发流程及挑战

传统小分子药物和生物制品已经建立起了一整套完备的产品开发流程和技术指南。相比而言，细胞治疗产品的临床应用和规模化生产才刚刚起步，开发流程并不存在标准化的研究方法和普遍接受的标准。目前，国外虽有几款细胞治疗产品上市，但因国内外监管模式的差异，所能提供的参考价值有限。国内的细胞治疗产品按照药品管理规范进行研究、开发与评价，一方面需要参照 CFDA 和国内外监管机构发布的指导原则，另一方面需要根据产品特性，具体情况具体分析。本文根据《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》的要求，针对细胞制品开发各阶段的关键技术问题进行讨论。

2.1 药学研究

细胞制品的药学研究应符合药品质量管理的一般要求，同时需要考虑到产品的多样性、复杂性和变异性。细胞制品的药学研究需要关注以下方面：①建立生产用细胞和其他生产用材料的质量管理体系，规范供者筛选、供应商审计和质量检测放行等环节；②细胞制品的制备是指从供者获得生产用细胞，到产品输入患者体内的整个体外操作过程，应建立稳健可行的生产工艺并持续验证，完善覆盖全过程的监测控制体系；③细胞制品的质量研究一般包括细胞特性研究、功能性分析、细胞纯度检测、安全性研究等项目，具体研究内容需要根据产品特性和预期风险决定；④细胞制品的质量控制建议采用中间产品质量检验与终产品放行检验相结合的方式[5]，一般包括鉴别、外观、纯度、杂质、无菌、支原体、细胞数量、细胞活率、生物学效力等检测项目。考虑到细胞制品的货架期普遍较短，如不能在放行前完成全部检测，需要加强过程控制和中间产品的质量监控；⑤需要对中间产品和终产品进行稳定性检验，考察项目包括细胞特性、细胞纯度、活细胞数及比率、功能细胞数、生物学效力和安全性相关内容等，重点关注细胞制品运输稳定性和使用过程中的稳定性，以支持贮存、运输条件和货架期；⑥需要对研究和生产过程中所用包装容器和密闭系统进行安全性评估和相容性研究，以说明使用的合理性。

2.2 非临床研究

细胞制品的非临床研究应最大限度地遵循《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，以尽量模拟临床治疗为基本原则，充分考虑细胞制品的特性，具体问题具体分析。动物模型的选择标准为生物反应与人体相似，考虑到人源细胞制品可能出现的免疫应答反应，可以选择给予免疫抑制剂或采用免疫缺陷的动物、人源化动物，或使用动物源替代品进行研究。细胞制品的非临床研究主要包括药效学研究、药动学研究和安全性研究，本文重点讨论后两项。不同于传统药物吸收、分布、代谢、排泄的药动学特性，细胞制品的药动学研究需要重点关注细胞的分布、迁移、归巢以及细胞分化。对于经基因修饰/改造的细胞，还需要对目的基因的相关特性进行研究。非临床安全性研究除了安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验等之外，需要重点评价细胞制品的免疫原性、免疫毒性和致瘤性。细胞制品的免疫原性受到细胞来源、成熟状态和给药方案等多种因素影响，需要具体问题具体分析，重点关注异源细胞制品的免疫原性。此外，还应关注细胞治疗产品可能诱导产生的免疫毒性。致瘤性主要取决于细胞类型、分化状态、体外培养时间、体内分布和迁移、体内存活期等因素[6]，所有细胞制品都应该进行致瘤性试验，尤其对于多潜能细胞、经过体外复杂操作或基因修饰的细胞，以及长期存留于体内的细胞。如何选择致瘤性试验的动物模型尚未达成科学共识，人源细胞制品的致瘤性研究可以选择免疫缺陷的啮齿类动物模型。考虑到肿瘤发生为小概率事件，致瘤性试验需要包含足够的动物数目、研究持续时间和给药剂量[7]。需要注意的是，在非临床研究阶段，动物模型能够提供的细胞制品人体反应证据是有限的。

2.3 临床研究

细胞制品的临床研究应遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的要求，采用不同于常规药物的临床研究整体策略，注重受试者权益的保护。临床研究方案主要包括受试者筛选与入组、临床安全性研究、药效学研究、药动学研究、剂量探索和临床有效性研究等，本文重点讨论受试者筛选与入组和临床有效性研究。受试者入组标准需要综合考虑细胞制品类型、给药方式（途径）、适应证和现有治疗手段等因素，以肿瘤免疫细胞治疗为例，受试者入组标准应至少包括：①重症癌症患者；②常规治疗无效或尚无有效治疗手段，且纳入研究后可能受益者；③预期寿命足以支持开展后期安全性和有效性随访；④已签署知情同意。鉴于细胞制品的特殊性，需要在知情同意书中准确描述产品长期存留于人体的可能性以及疗效的不确定性，并说明临床研究的试验性质[8]。临床有效性的确证性试验需要重点关注对照组设置和终点指标选择。不向患有严重疾病且没有其他治疗选择的受试者提供治疗是不符合伦理的[9]，因此，应区分用于治疗尚无有效治疗手段疾病的细胞制品，以及与现有疗法相比具有临床优势的细胞制品（如副作用小、费用低等）。前者应进行研究用细胞制品的单臂试验，后者可与现有疗效最好，或患者最容易获得的疗法进行对比研究。终点指标的选择与细胞制品类型、给药方案、预期治疗目的等因素有关。例如，传统的肿瘤治疗评价体系以瘤体大小变化作为疗效评估的主要指标，但对于肿瘤免疫细胞疗法可能并不适用。纽约 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心 Wolchok 教授曾撰文《实体瘤免疫疗法的评价指南：免疫相关的疗效评价标准》[10]以阐述肿瘤免疫治疗疗效评价的新标准。国内学者也曾多次发表相关文章[11-12]，认为可以采用无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）等指标，并配合免疫反应相关指标进行疗效评价。另外，考虑到细胞制品疗效、不良反应频率和严重程度等的不确定性，需要为接受治疗的受试者提供安全性保障并进行长期健康状况监测，制定完善的数据监测计划，包括不良反应报告和统计分析等[13]。

2.4 生产及运输

细胞制品的生产过程应遵循《药品生产质量管理规范》（GMP）的基本要求，其物料来源和物质组成相较于传统药物和生物制品更为复杂，生产工艺和过程控制等要求也更为严格。考虑到细胞制品流通和使用环节的特殊性，《药品经营质量管理规范》（GSP）关于药品批发、零售的要求可能并不适用。细胞制品的生产和运输需要关注以下几点：①建立涵盖细胞制品制备全过程的工艺规程，包括细胞采集、扩增、诱导、冻存和分装等操作，并进行全面的工艺研究与验证；②细胞制品不适合无菌过滤、高压蒸汽灭菌、辐射灭菌等操作，因此需要在无菌条件下制备，并对无菌工艺进行持续验证[14]；③推荐采用半封闭或封闭式生产管理，为不同类型或不同批次的细胞制品提供独立的生产区域，减少微生物污染或交叉污染的可能；④合理安排各制备工序的操作区域，根据工艺规程设计相应操作区域的洁净度等级，建立中间产品和终产品的贮存管理规程；⑤现阶段的细胞制品大多自体使用，企业应建立可溯源的产品标识系统，以防止混淆或差错可能造成的致命风险；⑥需要对细胞制品的运输条件进行持续验证，尽量缩短产品从制备场所到使用场所的运输时间。每一批次的细胞制品都应有发运记录，以便追踪产品的运输过程。目前，国内细胞制品的生产过程人工化程度高，既不利于生产过程的标准化，也容易带来污染。自动化系统操作方便，可以提供灵活的细胞加工处理操作平台，是未来规模化、精细化生产的发展方向，但现阶段的自动化操作系统仍存在诸多局限。例如，Miltenyi Biotec（美天旎）开发的全自动封闭化细胞处理系统CliniMACS Prodigy，可以为细胞培养到产品制备整个过程提供集成化解决方案，但部分环节只能进行单一产品的操作[15]，造成设备利用率低，产品生产成本增加。

2.5 商业化

细胞制品获批上市并不能确保商业化成功，产品的大规模市场化应用仍需要不断探索。不同于传统小分子药物和生物制品批量化生产模式，现阶段的细胞疗法仍是一种个性化的昂贵治疗方式。为了进行市场推广，诺华对已上市的 CAR-T 产品 Kymriah 采用根据疗效付费的商业模式，这一做法为国内细胞治疗的产业化提供了参考。国内企业需要平衡患者获益与产品可支付性之间的矛盾，探索建立新型商业化模式。从产业化前景来看，自体细胞疗法能够为患者提供个体化治疗服务，但产品难以实现规模化生产，因此生产和分析质控成本较高，商业化比较困难。相比之下，异体细胞疗法更有可能发展为规模化的产品或服务，产业化前景也更加明朗。例如，美国 Osiris 公司已将 Prochymal 和 Chondrogen 两款产品设计为通用型间充质干细胞产品[16]，法国 Cellectis 公司经 FDA 批准正在开展通用型 CAR-T 产品的临床研究[17]。

参考 Malik 和Durdy 对于 CAR-T 产品在欧盟境内商业模式的讨论[18-19]，结合国内实际情况，未来细胞制品的商业化模式可以分为 3 类：单制备中心模式、区域细胞制备中心模式和机构内 GMP 车间制备模式，具体如表 1 所示。

区域细胞制备中心模式因资本投入适中、风险可控，是较为灵活的商业化模式。2016 年初，浙江省发改委、卫生计生委、科技部和药监局联合发布《关于开展浙江省区域细胞制备中心建设试点工作的通知》，标志着国内首个省级区域的细胞制备中心正式成立。

3 国内外研究进展及监管概况

3.1 国外研究进展及监管概况

在细胞治疗的基础研究和临床应用方面，美国始终走在其他国家的前列。在美国，从事细胞治疗开发的企业包括 Kite、Juno、Osiris 等新兴生物制药企业，以及诺华、辉瑞、葛兰素史克等传统制药巨头。以干细胞研究为例，截至 2017 年 12 月底，在美国 Clinical Trials 网站登记的间充质干细胞（MSC）临床研究已达 134 项，主要集中于移植物抗宿主病（GVHD）、糖尿病、脊髓损伤和退行性神经系统疾病等领域。2008 年以来，美国胚胎干细胞的研究政策有所放宽，加州的 Geron 生物医药公司更是世界上最早开展胚胎干细胞人体临床试验的机构之一。从获批上市产品来看，FDA 于 2009 年批准异基因间充质干细胞产品 Prochymal 用于治疗 GVHD（扩展准入途径，Expanded Access Program，EAP[20]）；2010 年批准全球首个治疗晚期前列腺癌的肿瘤疫苗 Provenge；2011 年批准脐带血造血祖细胞疗法 Hemacord 用于异基因造血干细胞移植；2017 年率先在全球范围内批准了 2 个靶向 CD19 的 CAR-T 产品，诺华的 Kymriah 用于治疗 25 岁以下难治性两次以上复发的急性 B 淋巴细胞白血病（ALL），Kite 制药的 Yescarta 用于治疗成人患者复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。

在细胞治疗的监管方面，FDA 根据《美国联邦法规》第 21 章（21 CFR）第 1271 条款对细胞、组织或基于细胞、组织的产品（HCT/Ps）进行分类监管。法规基于《公共健康服务法》（PHS Act）将 HCT/Ps 分为 PHS 351 产品和 PHS 361 产品。PHS 351 产品由 FDA 下设的生物制品评估研究中心（CBER）负责审评审批，PHS 361 产品可以不经过上市前临床申请而直接进入临床应用[21]。为了加快具有临床价值的产品早日进入临床应用，美国在《21 世纪治愈法案》中提出“再生医学先进疗法（RMAT）”认证程序，符合相关要求的再生医疗产品（包括细胞疗法）可以享受包括优先审评在内的一系列优惠政策。2017 年 11 月，FDA 发布《用于治疗严重疾病的再生疗法加速程序（草案）》[22]，对快速通道、突破性疗法、再生医学先进疗法、优先审评和加速审批等途径的认定程序和要求进行了说明。

3.2 国内研究进展及监管概况

中国在细胞治疗的基础研究方面已达到国际领先水平。国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金等均给予细胞治疗研究大力支持。国内干细胞治疗的临床研究发展迅速，截至目前已有 114 家干细胞临床研究机构通过备案（包括 12 所军队医院），有17 项干细胞临床研究项目通过国家卫生计生委备案，主要集中于成体干细胞治疗。在免疫细胞治疗领域，国内企业的研发主要集中在以 CAR-T 技术为代表的特异性肿瘤免疫细胞治疗[23]。随着监管政策逐渐明朗，CDE 于 2017 年 12 月 11 日承办了国内首个 CAR-T 细胞制剂（LCAR-B38M 细胞制剂，南京传奇生物科技有限公司）的临床试验申请。截至 2018 年2 月底，CDE 按照 1 类治疗用生物制品承办的 CAR-T 制剂共有 13 个品种，其中部分品种已被纳入优先审评序列。未来细胞治疗产品在国内实现零的突破指日可待。

国内细胞治疗的监管经历了“放松-收紧-规范”的发展历程。产业发展初期存在很多不规范操作，部分医疗机构在没有足够基础研究支持的情况下仓促进入临床应用，国内细胞治疗领域一度饱受诟病；“魏则西事件”之后，卫生计生委再次重申自体免疫细胞治疗技术按照临床研究管理[24]，国内的细胞治疗就此趋于谨慎；2015 年 7 月，国家卫生计生委和食药监总局联合发布《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，细胞治疗的监管属性和技术要求逐渐明朗；2016 年 12 月，药审中心按照食药监总局工作部署发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，面向社会广泛征求意见；2017 年 12 月，食药监总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，明确了细胞治疗产品按照药品管理规范进行研发和注册申报，为产业发展指明了政策方向，对于国内细胞治疗领域的发展具有重要指导意义。

表 1 未来细胞制品的商业化模式

4 讨论及建议

细胞治疗一直是国家专项规划的重点支持领域，各省市也积极出台鼓励措施。我国细胞治疗产品按药品审评审批的监管属性已经明确，但监管体系仍处于探索阶段，相关市场尚未成熟，技术、临床转化和产业化等方面仍有较大发展空间。本文从产业发展、技术和监管 3 个层面就国内细胞治疗领域发展提出建议。

4.1 产业发展

未来产业化发展方向为批量化、标准化、通用型和经济型的细胞治疗产品。随着监管政策的逐渐明朗，国内细胞治疗的产业化发展有望提速。相关部门应继续加大对国内细胞治疗领域的政策支持和财政投入，对批准的临床研究项目给予配套的研究经费补贴，加快基础研究到临床应用的转化。构建以政府和社会资金为创新驱动，以科研机构和企业为创新主体，以医疗机构为研究支柱的产学研协同创新模式，推动专业化分工和资源整合。引进高层次创新创业人才，围绕关键技术问题和具有产业化潜力、广阔市场前景的项目进行攻关。加强对核心技术的专利保护，尽快形成细胞治疗领域的专利布局，加速成果转化。考虑到细胞治疗的定价高昂，传统的一次性支付方式对于多数患者可能并不适用，需要探索建立新型支付方式，如分期付款或按疗效付费模式，使其成为一种安全、有效、可支付的治疗方式，真正造福于患者。

4.2 技术层面

从基础研究到临床应用的整个开发流程寻求细胞治疗产品的技术突破。基础研究阶段，一方面需要提高创新能力，鼓励由 CIK、NK 等非特异性免疫细胞转向 CAR-T、TCR-T 等特异性免疫细胞研究，由个体化治疗转向规模化异体治疗研究。另一方面需要优化现有疗法，进一步提高疗效和安全性。探索细胞治疗与传统治疗方案的联合应用，如肿瘤免疫细胞疗法与传统化疗、放疗相结合。生产阶段，随着对产品特性和生产工艺研究的不断深入，逐步实现规模化、封闭化和自动化。细胞治疗操作需要在有资质的医院进行，因此在临床应用阶段，需要将 GMP 理念延伸至医院端口。应用同一产品进行临床治疗的医院需要遵守统一的标准操作规程（SOP），并做好相关人员的培训。相比于基础研究，细胞治疗产品的生产流程和质检质控对“标准化”的要求更为迫切。建议由政府牵头，加强公共服务平台建设，如区域性细胞制备公共服务平台、临床细胞制品质量检测公共服务平台等，在生产质控等方面起到示范作用，使临床应用更加规范。

4.3 监管层面

相比于传统小分子药物和生物制品，国内细胞治疗领域的研究进展与国际先进水平差距最小，监管体系也正在逐步与国际接轨。现阶段，国内细胞治疗领域应该在参照国外模式和已有经验的基础上，探索建立与产业发展相适应的监管体系。在监管思路方面，应该参照化学药物和生物制品的经验，建立和完善包括法律法规、监管要求和指导原则在内的细胞治疗监管框架[25]。在监管形式方面，根据风险程度对细胞治疗进行分类监管。可以参照美国做法，针对低风险产品设立较低的监管要求。在审评审批方面，改革传统药品审评模式，探索建立包含专家委员会在内的“多元参与”审评机制。对于确有临床价值的产品，可以基于更早的临床试验结果、较少的样本量和替代终点批准有条件的上市许可。针对按照药品审评审批流程获批上市的细胞产品实行数据保护制度，给予研发企业一定的市场独占期使其收回成本。对于经过基因修饰的细胞产品，必须同时满足基因治疗和细胞治疗的管理规范和技术要求。对于组合产品（如细胞-器械组合产品），需要明确监管属性，建立相应的注册申报流程和审评审批机制。未来，细胞治疗领域的先进监管理念有望为传统药物提供新的监管思路，从而促进相关领域的协同发展。

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由春娜，Email：youchunna@luye.com

2018-01-17

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.03.016