乌司他丁辅助治疗70岁以上慢性阻塞性肺病急性加重期49例疗效及其对患者炎性因子影响研究

柴春艳，刘娅萍，王 甜，杜 洁，徐邦强，赵 媛，张粉利

1.陕西省人民医院西院一病区(西安710068),2.陕西省人民医院健康体检中心(西安710068)

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系统疾病中的常见病，具有起病缓慢、病程长、气流受限的特征。慢性阻塞性肺病急性加重期(Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的患者表现为咳嗽加重、咯痰增多，气短加重，肺功能持续恶化，严重者可致死亡[1]。而尽量减少急性发作次数或延长急性发作的间隔及早期诊断对COPD的预后具有重要影响。有研究表明[2]：COPD急性加重的诱因50%以上是细菌或病毒等感染因素引起的，在机体抗感染中过程中，免疫调节发挥着重要作用。而AECOPD的发生发展和肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)等炎性介质的过度激活和细胞免疫功能的紊乱密切相关[3]。同时，免疫C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是人体在受到病原微生物感染时产生的抵抗性产物，近年来已成为诊断细菌性感染的新细胞因子指标[4]，在诊断感染性疾病中逐渐被重视。乌司他丁注射液(Ulinastatin,UTI)是一种广谱蛋白酶抑制剂，是从人尿液中提取的，它具有稳定溶酶体膜、抗炎、抗凝、抗氧化等多种生物学功能[5]。本研究在AECOPD治疗中联合使用UTI，并对它的辅助治疗效果及对炎性因子及CRP的影响进行了随机对照组研究。

资料与方法

1 一般资料 本研究选取了2013年9月至2017年9月间在我科住院病例98例,所有病例均符合中华医学会呼吸病学会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》的诊断标准[6]，将患者随机分为两组，其中治疗组49例(男20例，女29例)，平均年龄(70.8±8.1)岁。对照组49例，男17例，女32例，平均年龄(72.5±6.2)岁。排除合并有其他部位感染、心绞痛、急性心肌梗死、胸腔积气；免疫系统疾病；严重肝、肾、脑、血管疾病、血液系统疾病。

2 治疗方法 对照组患者给予常规治疗，包括：抗菌药物、支气管扩张药(多索茶碱)、雾化吸入(布地奈德、氨溴索、沙丁胺醇等)、激素(甲强龙)、祛痰剂等治疗；乌司他丁组患者在常规治疗基础上予以乌司他丁(批号10809)20万U加入50ml生理盐水微量泵入，2次/d，连续应用7d。

3 评价标准 显效：临床主要症状和体征缓解明显，客观指标在正常范围或者接近正常；有效：临床主要症状和体征有好转，客观指标有改善；无效：临床主要症状和体征没有变化，客观指标变化不明显甚至加重[7]。

4 观察指标与评价 血液检测指标：分别于治疗前、治疗后第3、7天抽取患者动脉血测血气分析，静脉血测白细胞计数、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)。

5 检测方法 采用全自动生化分析仪测定患者血气分析；采用酶联免疫吸附法(ELSA)测定TNF-α、IL-6、IL-8；采用免疫透射比浊法测定血浆CRP。

结 果

1 两组患者临床疗效比较 见表1～2。治疗组患者总有效率为90.8%，对照组患者总有效率为68.2%，两组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)； 两组患者治疗前后动脉血气分析PaO2/FiO2比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2 治疗前后炎性因子及CRP的比较 见表3～4。两组患者治疗前后炎症指标比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者有效率比较[例(%)]

表2 两组患者治疗7d后PaO2/FiO2 比较

表3 两组患者治疗前后外周血炎性因子水平比较

注：病死者治疗后数据以末次测量数值代替

表4 两组患者治疗前后外周血CRP水平比较

讨 论

乌司他丁是一种糖蛋白，它是从健康人的新鲜尿液中分离纯化得到，具有膜稳定和多种丝氨酸蛋白酶的生物活性，它能够稳定溶酶体功能，减少内毒素的吸收，从而改善微循环和减轻组织的损伤。此外，还可以降低CRP以及IL-6水平，从而抑制机体炎症反应过程[8]。还能抑制纤溶酶、溶酶体酶、弹性蛋白酶等多种蛋白酶，抑制炎症介质与中性粒细胞在肺组织的浸润，清除氧自由基，改善肺氧合障碍。

慢性阻塞性肺疾病是呼吸内科的常见病，它的临床特征为气流受限和气道重塑的不完全可逆。ACOPD反复发作，会严重降低患者的生活质量，加重肺组织不可逆的损伤，加速病程进展。AECOPD患者的重要特征之一是整个气道和肺实质的持续性炎症病变，也引起全身的炎症反应。而低氧、细菌、病毒等因素的刺激引起炎症细胞大量分泌炎症因子，如TNF-α、IL-6、IL-8，并促进炎症细胞向肺组织聚集，同时分泌消化酶破坏呼吸道的结构，形成气道狭窄，气道损伤和炎症反应的恶性循环[9]。本研究中，治疗组使用UTI治疗7d后，治疗组TNF-α、IL-6、IL-8水平均显著低于对照组，说明UTI能抑制早期炎性因子释放，降低炎性递质水平，抑炎作用显著。

CRP是在感染或炎症因素的刺激下，由IL-6介导，在肝脏合成的急性时相蛋白，在各种急性炎症反应中均可升高，是一种非特异性免疫应答组分，通常在炎症6～8h迅速升高，24～48h达到高峰，随着炎症消退、病情好转，CRP随即下降，是一种敏感的炎症标志物。CRP的实验室定量检测不受性别、年龄、免疫抑制剂、激素、抗生素等因素的影响，优于WBC，ESR及痰培养检查[10]。同时，与ESR等其他生物学指标相比，在炎症反应中，CRP能快速的升高或恢复正常，比较敏感[11]，因此通过监测CRP水平有助于判断病情转归和抗生素疗效的观察。本研究中，治疗组使用UTI治疗7d后，治疗组CRP水平均显著低于对照组，进一步说明了UTI能有效抑制炎症反应的进展，减轻肺部的直接或间接损伤，进一步提高临床疗效。

老年人免疫功能低下，ACOPD急性发作严重影响患者生活，威胁患者生命。本研究应用乌司他丁辅助治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重后，患者的氧合障碍和肺功能明显改善，炎症反应减轻明显，安全性较高。

[1] 中华医学会呼吸内科分会．慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[J]．中华内科杂志，2007(3):254-261.

[2] Bafadhel M,Mc Kenna S,Terry S,etal.Acute exacerbations of COPD identification of biological clusters and their biomrkers[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,184(6):662-671.

[3] 刁孟元,何 超,单红卫,等.乌司他丁联合生长抑素治疗重症急性腺炎的系统评价[J].中国中西医结合急救杂志,2012,19:73-78.

[4] Kherad O,Kaiser L,Bride Vaux PO，etal．UPPer-respiratory viral infection biomarkers, and COPD exacerbations[J].Chest,2010,138(4):896-904.

[6] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南[J].中华结核和呼吸杂志,2002,25(8):453-460.

[7] 王志英,金 路.周仲英教授治疗慢性阻塞性肺病的经验[J].南京中医药大学学报，2013，6(29)：585-586.

[8] Wang YF，Wu M，Ma BJ，etal．Role of high mobility group box-1 and protection of growth hormone and somatostatin in severe acute pancreatitis[J]．Braz J Med Biol Res，2014，47(12)：1075-1084．

[9] 林思涵，詹思延．乌司他丁应用概况的可视化研究[J]．中国危重病急救医学，2013，12(25)：754-755.

[10] Jaye DL,Waites KB.Clinical applications of C-reactive protein in pediatrics[J].Pediatr Infect Dis J, 1997,16(8):735-747.

[11] Stolz D,Christ-Crain M,MorgenthaIer NG,etal.Copeptin,C-reactive protein,and procalcitonin as pprognostic biomarkers in acute exacerbation of COPD[J].Chest,2007, 131(4):1058-1067.