骨质疏松性髋部骨折术后合理应用双膦酸盐类药物起始时间的临床分析

石岩王艺伟 李斌

（北京市海淀医院骨科，北京100080）

骨质疏松症在我国的发病率较高。骨质疏松症患者容易发生脆性骨折，尤其是髋部骨折[1]。骨质疏松性髋部骨折如果不尽快实施手术治疗，其致残率、致死率较高[2]，因此主张尽快实施骨折闭合复位内固定或者关节置换手术，让患者早期进行功能康复锻炼。但如果不改善骨质疏松症患者的骨强度，术后再骨折发生率很高[3]，因此术后进行抗骨质疏松治疗是必不可少的。目前抗骨质疏松治疗的药物主要有促进成骨和抑制破骨细胞活性的两类药物，前者由于价格较高极大限制了其临床应用，后者在我国应用较广，尤其是双膦酸盐类药物。但双膦酸盐类药物在骨折术后的应用存在一定的争议，因为很多临床医师担心术后应用双膦酸盐抑制破骨细胞可能会影响骨重建、骨愈合[4]。目前研究认为骨折术后应用双膦酸盐不会影响骨折的愈合[5]，但关于合理选择双膦酸盐类药物的最佳起始时间尚无定论。本研究回顾性分析骨质疏松性髋部骨折患者术后不同起始时间使用双膦酸盐对骨折愈合的影响，以探讨骨折术后使用双膦酸盐的合理起始时间。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2008年1月至2014年12月行内固定手术治疗骨质疏松性髋部骨折患者，符合标准的患者共373例，男152例，女221例；年龄为50～83岁，平均年龄（70.5±7.3）岁。

纳入标准：①明确诊断为单侧髋部骨折，行内固定手术治疗；②符合世界卫生组织制定的骨质疏松症诊断标准[6]，术后给予双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸、阿仑膦酸钠等）进行抗骨质疏松治疗；③随访资料较为完整。排除标准：①术前已常规服用双膦酸盐类药物的患者；②高能量损伤，如高处坠落伤、车祸伤等合并有其他多部位骨折的患者；③行髋关节置换手术的骨折患者；④不能使用双膦酸盐类药物，如肾功能衰竭，或合并心肺功能衰竭等基础疾病。

1.2 治疗方法及分组

所有患者行闭合复位内固定手术治疗，具体术式根据骨折部位、骨折类型、患者基础情况及患者意愿等进行合理选择。股骨颈骨折多采取闭合复位空心螺钉内固定手术；股骨转子间骨折多采取闭合复位髓内钉固定，包括股骨近端防旋髓内钉（PFNA）、InterTan系统及Gamma钉等内固定系统，部分采取动力髋螺钉内固定。术后不同起始时间使用双膦酸盐类药物进行抗骨质疏松治疗，并在随访期内一直持续治疗。抗骨质疏松治疗方案：基础治疗+抑制破骨细胞活性药物治疗。基础治疗：碳酸钙D3，每日1片；骨化三醇，每日2次，每次0.25 μg。抑制破骨细胞活性药物治疗：唑来膦酸注射液5 mg静滴，每年1次；或阿仑膦酸钠，70 mg口服，每周1次。根据既往研究[7-9]，按术后起始双膦酸盐类药物的不同时间分为A、B、C三组：A组为术后2周内开始使用双膦酸盐类药物，共146例；B组为术后2周后至1个月内开始使用双膦酸盐类药物，共115例；C组为术后1～3个月内开始使用双膦酸盐类药物，共112例。所有患者术后第1日开始患肢肌肉收缩锻炼及膝、踝关节的非负重功能锻炼，2周后可以有保护下部分负重功能锻炼。

1.3 随访计划及评价指标

采用门诊随访为主、配合电话随访的方式进行定期随访，随访时间为12～36个月，平均（21.1±9.3）个月。术后1、2、3、6、12个月定期复查X线片等影像学检查评估；术后6个月时评估患者总体骨折愈合情况，按Harris髋关节评分标准对患者恢复情况进行评估[10]；术前、术后3个月、术后6个月采用双能X线骨密度仪测量骨密度（HOLOGIC公司，Discovery-Wi型）。由于髋部骨密度受手术影响较大，本研究只对比分析患者腰椎（L1-L4）骨密度变化情况。统计分析各组患者随访期间并发症情况，如感染、内固定松动或移位、断钉、深静脉血栓等。骨折愈合的判断标准：X线片示骨痂通过骨折线，骨折线已消失或接近消失；骨折局部无压痛、无纵向叩击痛、无异常活动等。ASA分级[11]：美国麻醉医师学会（American Society of Anesthesiologists,ASA）分级：I级，身体健康；Ⅱ级，有轻度的全身系统性疾病；Ⅲ级，有严重系统性疾病但无功能缺损；Ⅳ级，有严重的系统性功能缺损，随时可能危及生命；Ⅴ级，濒临死亡的患者（本研究已排除这类患者）。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，多组间差异性比较采用单因素方差分析，组内两两比较采用SNK-q检验；计数资料组间差异性比较采用χ2检验。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及治疗情况比较

各组患者年龄、性别、体重指数（BMI）、ASA分级、骨折部位、内固定系统选择、双膦酸盐类药物选择均无统计学差异（P＞0.05，表1）。

2.2 术后骨折愈合情况比较

A、B、C组分别有2例、1例、1例出现股骨头坏死，均为股骨颈骨折高龄患者，后经过全髋关节置换术后恢复运动功能。各组患者平均骨折愈合时间、Harris髋关节评分及其优良率均无统计学差异（P＞0.05，表2）。

表1 三组患者一般资料及治疗情况比较

表2 三组患者术后骨折愈合情况比较（±s,n）

表2 三组患者术后骨折愈合情况比较（±s,n）

项目骨折愈合（n）正常愈合延迟愈合骨不连或股骨头坏死骨折愈合时间（周,±s）A组（(n=146）B组（n=115）C组（n=112）F/χ2值P值135109102 9 2 5 1 9 1 1.540.820 Harris髋关节评分（分,±s）1.09 1.61 0.340 0.203优（90分及以上）良（80～89分）中（70～79分）差（69分及以下）14.5±3.0 89.3±12.8 77 61 15.9±3.3 87.2±12.6 55 50 8 0 15.2±3.1 86.7±13.2 50 54 11 0 7 0 3.190.527

2.3 腰部骨密度变化情况比较

术前三组患者的腰部骨密度无统计学差异（P=0.643）。术后3个月时，A组和B组患者腰部骨密度轻度升高，C组有所下降，但与术前比较均无统计学差异（P＞0.05）；C组患者腰部骨密度低于A组和B组（P=0.001,P=0.009）。术后6个月时，A组和B组患者腰部骨密度均较术前明显升高（P=0.000,P=0.001）；C组患者腰部骨密度虽较术前有所升高，但无统计学差异（P=0.088）；C组患者腰部骨密度仍低于A组和B组（P=0.001,P=0.005）。详见表3。

2.4 术后并发症情况比较

A组、B组和C组出现再发骨折、内固定松动或移位、内固定感染、断钉和深静脉血栓并发症情况均无统计学差异（P＞0.05，表4）。三组患者出现的再发骨折均为脊柱压缩性骨折，予经皮椎体成形术（PⅤP）或经皮椎体后凸成形术（PKP）或保守治疗后好转。B组有1例患者出现感染，经过抗感染治疗16 d后治愈，未进行翻修手术治疗。C组有1例患者出现深静脉血栓，为术后2周超声发现左小腿肌肉静脉丛附壁血栓，未出现肿胀、疼痛等症状，给予抗凝治疗2周后复查示附壁血栓消失，未出现血栓脱落等并发症。

3 讨论

骨质疏松症的早期症状轻微，但骨质疏松症危害巨大，患者由于骨骼强度下降很容易出现脆性骨折，严重损害身体健康，加重经济负担。骨质疏松性骨折患者应及时进行抗骨质疏松治疗、提升骨密度，否则骨质会加速流失，4.0%～10.4%的患者可能出现二次骨折[12,13]。本研究采用回顾性分析的方式，以骨折术后起始应用双膦酸盐类药物的时间作为研究因素，探讨术后合理应用双膦酸盐类药物的最佳起始时间，对临床提供了一定的参考依据。本研究认为，骨质疏松性髋部骨折患者于术后不同起始时间使用双膦酸盐类药物的骨折愈合时间、术后髋部功能恢复情况（髋关节评分）以及术后并发症均无统计学差异，提示骨质疏松性髋部骨折患者术后不同起始时间使用双膦酸盐类药物对骨折的愈合不会产生明显的不良影响。

相当一段时间以来，尽管双膦酸盐类药物在临床中的应用已经较为广泛，但将其应用于骨折术后的骨折愈合期还比较少，因为破骨细胞是骨折术后患者骨折愈合、骨骼重建过程中的重要细胞，而双膦酸盐能较大程度的抑制破骨细胞，影响骨折部位的重建；同时，破骨细胞和成骨细胞存在活性偶联的关系，当抑制了破骨细胞活性时，成骨细胞活性也会下调，使其骨代谢呈低转换状态。有学者通过动物实验发现双膦酸盐类药物会影响骨折愈合[14,15]，认为骨折后应用双膦酸盐类药物抑制破骨细胞活性可能使骨折断端形成较大骨痂，影响骨骼重建、延缓骨折愈合，还可能影响骨折术后患者骨骼向内固定装置生长、贴合，导致内固定松动或移位。而近年来很多学者却发现了不一样的结果，动物实验、临床观察等研究发现双膦酸盐类药物不影响骨折愈合[16,17]，甚至有研究认为骨折术后应用这类药物可以提升骨密度、促进骨折愈合、加强骨骼和内固定贴合、稳定内固定装置[18]，目前多主张可以在骨折术后患者中应用双膦酸盐类药物。

表3 三组患者腰部（L1-L4）骨密度变化情况比较（g/cm2,±s）

表3 三组患者腰部（L1-L4）骨密度变化情况比较（g/cm2,±s）

注：△与相同时间A组、B组腰椎骨密度相比较，P＜0.05；▲与本组术前腰椎骨密度相比较，P＜0.05

时间术前术后3个月术后6个月A组（n=146）0.734±0.108 0.758±0.099 0.804±0.102▲B组（n=115）0.741±0.098 0.749±0.101 0.795±0.096▲C组（n=112）0.736±0.102 0.716±0.098△0.760±0.123△

表4 三组患者术后并发症情况比较（n）

双膦酸盐类药物抑制的破骨细胞在骨折愈合过程中起重要作用，因此对于术后何时开始启用双膦酸盐类药物尚存争议，且相关的研究报道较少。Gong等[7]分析了50例桡骨远端骨折内固定术后应用双膦酸盐的患者，发现术后2周、术后3个月起始应用双膦酸盐类药物对骨折愈合无明显的差别。Cho等[8]回顾了284例髋部骨折手术患者的临床资料，对比分析术后1周、1个月、3个月起始应用双膦酸盐类药物对骨折愈合的影响，发现不同时间起始应用双膦酸盐类药物并不影响骨折的愈合时间。Kim等[9]通过一项前瞻性、多中心的研究发现，转子间骨折患者术后1周、1个月、3个月起始应用双膦酸盐类药物的骨折愈合时间、并发症等并无统计学差异。本研究结果与前述研究结果相似，骨质疏松性转子间骨折患者术后不同时间起始应用双膦酸盐类药物（术后2周内、术后2周至1个月内、术后1～3个月内）正常愈合的比例、平均骨折愈合时间、Harris髋关节评分及其优良率、术后并发症（再发骨折、内固定松动或移位、内固定感染、断钉和深静脉血栓等）均无统计学差异。本研究还分析了骨折患者术后不同起始时间应用双膦酸盐类药物后骨密度的变化情况，发现术后早期（术后2周内及术后2周至1个月内）应用双膦酸盐类药物患者的骨密度在术后3个月时已明显高于术前，各时段应用双膦酸盐类药物患者术后6个月时的骨密度均明显高于术前，提示术后应用抗骨质疏松治疗可以减少术后骨质流失，增加骨密度、骨强度。

综上，骨质疏松性髋部骨折患者术后不同起始时间应用双膦酸盐类药物不影响骨折的愈合，而术后早期应用抗骨质疏松治疗可以减少术后骨质流失，因此对于骨质疏松性转子间骨折患者术后可早期开始应用双膦酸盐类药物进行抗骨质疏松治疗。但本研究尚存在一些不足：①影响骨折术后骨代谢的因素很多，比如运动、饮食、阳光等因素，但本研究只探究了不同起始时间应用双膦酸盐类药物对骨折愈合的影响，不能很好的平衡其他干扰因素；②本研究为回顾性研究，且患者院外的随访时间较长、患者依从性也存在差异，因此患者药物服用情况可能存在差异、且很难准确掌握，同时由于依从性问题，很多患者缺少术后1年的骨密度资料，不能进行远期骨度密度的比较；③本研究在评价骨密度时没有评价骨代谢指标，不能全面反映骨的变化情况，在以后的研究中应将骨代谢指标纳入分析；④唑来膦酸和阿仑膦酸钠具有不同的抗破骨细胞能力、骨组织半衰期等，可能对患者预后产生不同的影响，应将两者分开研究；⑤本研究的样本量较小，有存在偏倚的可能，在以后的研究中可通过大样本调查进一步探索术后不同时间起始应用双膦酸盐类药物对骨质疏松性髋部骨折愈合的影响。

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