宫颈癌ⅠA1期的临床诊治进展分析

吴小肄 王维贵 郑颖馨 朱 静

(复旦大学附属妇产科医院妇科 上海 200090)

宫颈癌的发生率和死亡率近年来在发达国家有明显减少,但是全球宫颈癌的新发病例数仍居高不下,2012年新发病例估计为528 000例,死亡病例估计为266 000例[1]。85%的宫颈癌发生于发展中国家,是女性中死亡率最高的恶性肿瘤,2015年中国的统计数据显示有98 900例新发宫颈癌,30 500例宫颈癌患者死亡[2]。

1994年国际妇产科联合会(FIGO)第14届蒙特利尔年会修正的宫颈癌分期首次定义宫颈癌ⅠA1期[3],指的是镜下浸润癌,即间质浸润深度不超过3 mm,浸润宽度不超过7 mm。有脉管间隙浸润的,包括静脉和淋巴管,不改变分期。宫颈癌ⅠA期患者可占同时期宫颈癌新发病例的25%(56/224),但其预后良好,生存率可达到99%[4]。由于宫颈细胞学筛查项目的广泛开展,宫颈癌前病变得以及时诊断,据估计美国每年有600 000例患者被诊断出宫颈上皮内病变[5],同时随着对这些宫颈上皮内病变患者的定期检查,微小浸润宫颈癌的诊断例数也有增多,诊断时患者的年龄相应提前。生存率高和年轻化势必使患者对治疗后生活质量,甚至生育功能提出了新的要求。

本研究回顾性观察复旦大学附属妇产科医院2005—2014年收治的宫颈癌ⅠA1期诊断和治疗的变化趋势,探索如何提高宫颈癌ⅠA1期的诊断效率以及针对患者个体化的、既安全又趋于保守的合理治疗手段。

资 料 和 方 法

病例和数据收集检索本院宫颈恶性肿瘤电脑信息登录系统和收藏病史,确认并收集2005—2014年间收治的宫颈癌ⅠA1期患者共721例。由2名高年资妇科医师根据病史记录,提取相关信息,以表格形式记录,并且完成随访记录和电话回访。表格登录信息包括:诊断时年龄、有无症状、是否有高危型HPV检测及检测结果、是否活检以及活检病理结果、是否宫颈锥切及病理结果;初次最高治疗的手术类型、手术途径、盆腔淋巴结是否切除、卵巢是否切除、辅助放疗、辅助化疗、是否失访及随访年限、是否复发、复发时间、是否死亡。

手术方式初次最高治疗的手术类型包括保留生育功能的宫颈锥切术[高频电波环切术(loop electrosurgical excision procedure,LEEP),电刀锥切术或冷刀锥切术]、全子宫切除术(Type A)、根治性的子宫根治术(Type C)和改良根治术(Type B)[6]。所有的手术均由有资质和经验的妇科医师完成,术前患者和家属均知情同意并签字。所有的冰冻切片、石蜡切片及病理报告均由经验丰富的病理科医师完成。所有病例的诊断根据FIGO (1994—2009)分期确立。患者术后1个月复诊,随后5年内每3～6个月复诊1次,复诊检查项目包括妇科检查、细胞学检查、妇科超声检查,必要时盆腔MRI检查和腹部CT检查。

统计学方法采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。统计学方法包括Pearsonχ2检验,确切概率法和Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

宫颈癌ⅠA1期患者诊断情况10年间共收治宫颈癌ⅠA1期患者721名,2005年收治21例(2.9%),为人数最少年份;2014年收治130例(18.0%),为人数最多年份(图1)。患者平均年龄(42.41±7.58)岁,平均年龄最低为2006年的(38.74±7.42)岁,最高为2012年的(44.04±8.46)岁(图2)。

721例宫颈癌ⅠA1期患者中,396例(54.9%)患者无症状,为体检发现;325例(45.1%)因为不规则阴道流血、绝经后阴道流血、阴道分泌物异常就诊。10年中妇科体检发现异常的病例数从2005年的8人升至2014年的83人,占当年新发病例总数的比例最低为2006年的32.4%,最高为2012年的67.9%(P<0.01)。有高危型HPV-DNA结果的患者163例,从2005和2007年的2例增加到2014年的78例,占当年新发病例的比例从2007年的3.4%增加到2014年的60.0%(P<0.01),而高危型HPV检测结果的阳性率为90.8%。

图1 2005—2014年收治的宫颈癌ⅠA1期患者人数Fig 1 The number of patients with cervical cancer of stage IA1 from 2005 to 2014

图2 2005—2014年收治的宫颈癌ⅠA1期患者年龄Fig 2 The age of patients with cervical cancerof stage IA1 from 2005 to 2014

宫颈活检检出宫颈癌ⅠA1期患者82例(11.4%),从2010和2011年的5例增加到2014年的17例,占当年新发病例的比例最低为2011年的5.0%,最高为2005年的28.6%。宫颈锥切检出宫颈癌ⅠA1期患者共640例(89.9%),从2005年的8例增加到2014年的124例,占当年新发病例的比例从2005年的38.1%增加到2012年的97.5%(P<0.01,表1)。病理类型:鳞癌700例(97.1%),黏液腺癌15例(2.1%),腺鳞癌6例(0.8%)。

宫颈癌ⅠA1期患者手术情况721例宫颈癌ⅠA1期患者中,220例(30.5%)接受了经腹手术,471例(65.3%)腹腔镜手术,30例(4.2%)经阴道手术。2005年21例新发病例完全采用经腹手术;2006年腹腔镜手术2例(5.9%),经阴道手术1例(2.9%);2010年起腹腔镜手术人数和比例明显增加,为62例(66.7%),经腹手术为26例(28.0%);2014年腹腔镜手术升至117例(90.0%),其余13例(10.0%)接受经阴道手术,微创比例升至100.0% (图3)。2005—2009年与2010—2014年的开腹手术、腹腔镜手术、经阴道手术的例数和占同时期总例数的比例见表2,2010—2014年的腹腔镜手术明显多于2005—2009年经腹手术明显减少(P<0.01)。

表1 宫颈癌ⅠA1期患者的临床特点Tab 1 The clinical characteristics of patients with cervical cancer of stage ⅠA1 n (%)

图3 2005—2014年经腹手术、腹腔镜手术、阴式手术的患者人数Fig 3 The number of patients undergoing laporotomy,laparoscopy or transvaginal operation from 2005 to 2014

从手术范围来看,19例(2.6%)接受了宫颈LEEP,528例(73.2%)接受了全子宫切除术(Type A),174例(24.1%)接受了根治性子宫切除术(Type B或Type C)。2005年7例(33.3%)接受了全子宫切除术,14例(66.7%)接受了根治性子宫切除术;2010年起接受全子宫切除术的人数和比例明显增加,为75例(80.6%),根治性子宫切除术为18例(19.4%);2012—2014年宫颈癌ⅠA1期手术明显趋于保守,2012年全子宫切除术68例(84.0%),根治性手术13例(16.0%);2013年宫颈锥切术2例(2.1%),全子宫切除术80例(85.1%),根治性手术12例(12.8%);2014年宫颈锥切术11例(8.5%),全子宫切除术96例(73.8%),根治性手术23例(17.7%)(P<0.01,图4)。2005—2009年度与2010—2014年度以宫颈锥切术、全子宫切除术、根治性子宫切除术为初次最高治疗的病例数和占同时期总例数的比例见表3,2010—2014年根治性手术较2005—2009年明显减少(P<0.01)。

表2 2005—2009年与2010—2014手术途径变化的比较Tab 2 The comparison of surgical approach between 2005-2009 and 2010-2014 [n (%)]

宫颈癌ⅠA1期患者中接受卵巢切除手术158例(22.3%),其中2005年卵巢切除术9例,占当年新发病例的42.9%,比例最高;2006年卵巢切除术患者3例,占当年新发病例的9.1%,比例最低。接受盆腔淋巴结切除术的患者139例(19.4%),其中2005年11例,占当年新发病例的52.4%,比例最高;2006年盆腔淋巴结切除术3例,占当年新发病例的8.8%,比例最低。卵巢切除或盆腔淋巴结切除的患者均未见卵巢或盆腔淋巴结转移。

宫颈癌ⅠA1期患者随访情况721例宫颈癌 ⅠA1期患者失访35例(平均失访率4.9%),其中失访最高为2005年7例(33.3%),最低为2014年0例,随访时间(44.82±27.64)个月。686例患者随访期内无死亡,仅1例患者2010年LEEP切缘阳性、LVSI阴性,行全子宫切除术后4年阴道顶浸润性宫颈鳞癌复发(P>0.05)。根据切缘特征进行后续处理及随访结果统计(表4)。

图4 2005—2014年以宫颈锥切术、全子宫切除术、根治性 子宫切除术(子宫根治术或改良根治术)治疗的患者人数Fig 4 The number of patients administered with conization, hysterectomy,radical or modified radical hysterectomy from 2005 to 2014

表4 不同宫颈切缘特征的后续治疗方案及随访结果Tab 4 The subsequent management and outcome of patients with different pathologic findings of margins

The number of cases with residual disease was within parentheses.aThere was no significant difference in mortality among different management.

讨 论

本文回顾性总结了2005—2014年间721例宫颈癌ⅠA1期患者诊断情况的变化特点,认为妇科体检和宫颈锥切术在宫颈癌ⅠA1期诊断中的地位有了明显的提高;同时这10年间宫颈癌ⅠA1期的手术途径和手术范围也有了明显的变化:在宫颈癌ⅠA1期手术治疗中腹腔镜手术逐渐替代了经腹手术,根治性子宫切除术的比例也在显著降低。非前瞻性、非随机研究为本研究最大的缺点,但本研究的样本量之大为国内外文献报道之最。

本研究中大多数患者无症状,为妇科体检时发现异常;宫颈锥切术(LEEP或冷刀锥切术)在宫颈癌ⅠA1期的诊断中发挥了重要作用。微小浸润宫颈癌的诊断一般需要下列步骤:细胞学检查、阴道镜检查、阴道镜下宫颈活检、LEEP或冷刀锥切。关于宫颈涂片在微小浸润宫颈癌诊断中的意义仍存在争议[4]。HPV检测随着患者筛查意识的加强,检测普及率明显上升;检测方法从细胞学逐渐过渡到准确性更高的PCR检测,以期阳性率不断提高,从而体现其重要的辅助诊断价值。其他各种诊断方法也存在一定的缺陷:宫颈活检不能充分代表宫颈的病变情况,但也有文献报道[7]通过宫颈锥切最后确认的739例宫颈癌患者中,宫颈活检漏诊仅43例(5.8%);LEEP的标本边缘由于热损伤可能影响切缘状态的评估;冷刀锥切术的可靠性与术者切除锥体的宽度和深度有关。

关于宫颈癌ⅠA1期手术治疗的争议在于,因其低转移、低复发及预后好,能否将其与其他宫颈癌的手术治疗区分开来。宫颈锥切既可以作为诊断步骤,又可以作为治疗方法,其病理结果也为预后提供了很多信息。一旦宫颈癌ⅠA1期的诊断经宫颈锥切术得以确立,切缘状态阴性的患者残留不典型病变的风险很小;相当数量的局部切除术的宫颈癌ⅠA1期患者切缘为宫颈上皮内病变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)Ⅰ～Ⅲ级,提示高级别CIN或多灶性的宫颈浸润癌残留可能[8]。既往的研究发现,LEEP加冷凝术可作为无淋巴血管间隙浸润(lymph-vascular space invasion,LVSI)的宫颈鳞癌ⅠA1期的最终治疗,即使宫颈外切缘仍有CINⅡ～Ⅲ亦可行,但术后必须仔细随访[9]。本文中切缘阳性患者均行进一步手术,其术后病灶残留率高于切缘阴性者,切缘阴性未手术患者11例,随访过程中未见复发。宫颈微小浸润腺癌患者的治疗同相同期别的宫颈鳞癌,宫颈腺癌ⅠA1期的患者可以保守治疗,即行宫颈锥切术[10]。宫颈癌ⅠA1期盆腔淋巴结转移的可能性非常低,约为0.5%,如果LVSI阳性则盆腔淋巴结转移的可能性升高至4%,建议行盆腔淋巴结切除术[5]。

但也有报道认为,宫颈冷刀锥切术加电凝对宫颈癌ⅠA1期是安全的,即使外切缘CINⅢ级,如果能仔细随访也同样安全;内切缘为CINⅢ级应再次锥切或者全子宫切除[11]。还有学者认为宫颈锥切术后如果手术切缘无癌灶,无论LVSI状态如何,可以作为宫颈癌ⅠA1期的最终治疗[12]。关于保守治疗较为广泛接受的意见是:包括深部的切缘都必须阴性,否则应该再次锥切将浅表的腺癌和鳞癌病变完全切除。宫颈癌ⅠA1期如果锥切已经保证充分阴性的切缘,则不一定需要更进一步的手术,但保守治疗后必须长期密切随访[5]。

本研究中发现自2010年开始,宫颈癌ⅠA1期患者的治疗在手术途径和手术范围两方面都发生了显著的改变。腹腔镜手术在宫颈癌ⅠA1期患者治疗中的应用显著增加,于2014年完全替代了经腹手术,腹腔镜手术作为预后好、生存期长的早期宫颈癌替代治疗方案具有微创的优点,可以成为基本治疗手段,这与大多数研究结果相符[13]。手术范围方面,根据宫颈癌NCCN指南,逐渐不再将切缘阴性作为保留生育手术范围的必备条件,切缘阳性仍可进行二次宫颈锥切术。同时,LVSI阳性作为不保留生育功能和根治性手术依据的地位逐渐降低。LVSI阳性患者亦可进行保留生育功能手术。且由于切缘阳性的LVSI阳性患者宫旁转移的可能性较小,且根治性手术的并发症发生率高,因此可以行非根治性手术[14-15],NCCN指南已将全子宫切除术作为这类患者的可选术式。结合本研究结果,保留生育功能手术和以全子宫切除术为主的非根治性手术数量及所占比例显著增加。切缘阳性患者在二次LEEP术后严密随访,无复发病例。仅1例LEEP切缘阳性、 LVSI阴性、行全子宫切除术者4年后复发,无死亡。根据前述结果,我们认为选择适当术式的早期宫颈癌患者进行保留生育功能和非根治性手术可以达到良好的肿瘤学预后。

目前的研究表明宫颈癌ⅠA1期转移率低、复发率低、预后好。10年间随着手术治疗明显的微创化、非根治化,治疗效果良好,因此腹腔镜下全子宫切除术成为宫颈癌ⅠA1期安全有效的治疗手段。宫颈锥切术在宫颈癌ⅠA1期的诊断中发挥重要作用,但作为保留生育功能的保守手术,本研究纳入例数较少,而且大多数病例随访时间短,有待进一步探讨。

参 考 文 献

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