补肾清化治尪汤联合甲氨喋呤治疗类风湿关节炎湿热伤肾证的疗效

王建明 ，张艳珍 ，马 骁 ，张英泽 ，阎小萍 ，陶庆文 ⋆

（1.中日友好医院 中医风湿病科，北京 100029；2.北京中医医院顺义医院 风湿病科，北京 101300）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病以女性多发。男女患病比例约1：3。RA多见于30～50岁，我国大陆地区的RA患病率约为0.2%～0.4%[1]。表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎，具有致残性，对患者、家庭及社会造成巨大的损害与负担[1]。

目前西药多采用非甾体类抗炎药，慢作用药如甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、艾拉莫德等，糖皮质激素以及生物制剂（如TNF-α拮抗剂）。 2008 年美国风湿病学会（ACR）[2]、2010年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）[3]提出了关于RA治疗目标和治疗策略的建议与指南，强调MTX是治疗RA的核心药物，是首选DMARDs，应包括在初治药物中。但长期服用有较明显的不良反应，如骨髓抑制、肝功损害、口腔溃疡等。

RA属中医学“尪痹”范畴，在临床上，笔者采用本院经验方补肾清化治尪汤[4]联合MTX治疗RA湿热伤肾证患者，取得了良好的治疗效果。现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

西医诊断标准参照美国风湿病学会1987年修订的标准：（1）晨僵持续≥1h（病程≥6 周）；（2）≥3个关节区的关节炎（病程≥6周）；（3）手关节的关节炎 （病程≥6周）；（4）对称性关节炎 （病程≥6 周）；（5）有类风湿结节；（6）类风湿因子阳性；（7）手部放射学改变。以上7项满足≥4项并排除其他关节炎，即可诊断RA。

中医辨证分型标准参照尪痹湿热伤肾证证候诊断标准[5]：关节肿痛，用手扪之发热，或下午潮热，久久不解，膝腿酸痛无力，关节蒸热疼痛，痛发骨内，严重者关节有不同程度的变形，舌苔黄腻，脉滑数或沉细数，尺脉弱。

纳入标准：确诊为RA湿热伤肾证，性别不限，年龄16～70岁，关节功能分级为Ⅰ～Ⅲ级，X线分期为Ⅰ～Ⅲ期。排除标准：（1）不符合纳入标准者；（2）妊娠或哺乳期女性患者；（3）对本药不能耐受者；（4）重叠其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的骨关节炎；（5）有心、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病；（6）依从性差。

1.2 临床资料

200例RA湿热伤肾证患者来自2012年1月～2015年12月在中日友好医院中医风湿病科门诊及病房就诊患者。采用随机数字表法分为治疗组及对照组，各100例。治疗组男27例、女73例；平均年龄（38.37±12.28）岁，平均病程（5.33±2.57）年。对照组男29例、女71例；平均年龄（40.13±12.00）岁，平均病程（5.16±2.64）年。2 组基线比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.3 治疗方法

治疗组：予补肾清化治尪汤（骨碎补15g、川续断 20g、怀牛膝 10g、黄柏 10g、苍术 10g、地龙9g、秦艽 12g、青蒿 10g、豨莶草 15g、络石藤 30g、青风藤 20g、防己 10g、威灵仙 12g、银柴胡 10g、茯苓12g、羌活、独活各10g、炙穿山甲6g、生薏苡仁30g，1剂/d，中日友好医院药学部制剂室制备，每剂水煎400ml，分早、晚2次服用）联合MTX（规格2.5mg/片，由上海医药有限公司信谊制药总厂生产）10mg/周。对照组：予 MTX（10mg/周）。2 组疗程均为24周。

1.4 观察项目和检测方法

1.4.1 临床症状、体征

（1）压痛关节数和肿胀关节数：总计28个关节，包括双侧近端指间关节、掌指关节、腕、肘、肩、膝关节；（2）晨僵时间；（3）双手平均握力（mmHg）：用血压计测量，每手测量2次，取平均值；（4）休息痛：采用美国国家卫生研究院（NIH）制定的VAS水平视力对照表，以0～100mm计算。

1.4.2 中医证候积分评定

参照《中药新药临床研究指导原则》[6]制订。分为关节疼痛、关节肿胀、关节压痛、关节屈伸不利、晨僵、关节发热、腰膝酸软、神疲乏力、小便黄赤、大便粘滞，各项以0～3分计。

1.4.3 疗效评定

参照美国风湿病学会（ACR）2002年标准[7]。

（1）完全缓解：炎性关节痛消失；无晨僵；无疲劳；关节检查中未发现滑膜炎；影像学资料不提示骨关节进行性破坏；ESR或CRP正常。（2）好转：分 ACR70、50、20：①触痛关节数；②肿胀关节数；③患者对疼痛的评估；④患者对疾病的整体评估；⑤医生对疾病的整体评估；⑥患者对活动能力的自我评估（健康评估问卷HAQ）；⑦急性时相反应物[血沉（ESR）及C反应蛋白（CRP）]7项指标进行评估。ACR70：触痛关节数减少＞70%；肿胀关节数减少＞70%；其余5项中3项好转＞70%。ACR50：触痛关节数减少50%～70%；肿胀关节数减少50%～70%；其余5项中3项好转50%～70%。ACR20：触痛关节数减少20%～50%；肿胀关节数减少20%～50%；其余5项中3项好转20%～50%。（3）无效：经治疗未达到ACR20标准。

表1 2组治疗前后临床症状、体征变化情况比较（±s）

表1 2组治疗前后临床症状、体征变化情况比较（±s）

注：与本组治疗前比较，※ P＜0.01；与对照组治疗后比较，△ P＜0.05。

组别 n 时间 压痛关节数（个） 肿胀关节数（个） 晨僵时间（min） 双手握力（mmHg） 休息痛（mm）治疗组 100 治疗前 10.62±4.33 7.58±3.18 105.60±58.03 45.13±14.53 51.92±24.13治疗后 3.03±1.88※△ 2.40±1.40※△ 18.17±12.76※ 70.03±17.27※ 22.93±16.54※对照组 100 治疗前 10.42±4.51 7.28±2.74 101.05±54.59 43.90±14.74 49.45±22.62治疗后 3.92±1.89※ 3.07±1.90※ 19.62±14.62※ 68.50±16.02※ 20.28±14.68※

2组治疗前后ESR采用魏氏法检测；CRP采用免疫比浊法检测。治疗前后病情评估及健康状况评估：（1）患者及医生均采用VAS水平视力对照表，以 0～100mm计算。（2）健康状况评估（HAQ）：参照Fries制订的HAQ内容逐一评估计算总分[8]。 （3）疾病活动指数（DAS28）：根据关节压痛数（0～28）、关节肿胀数（0～28）、ESR（mm/h）、VAS结果评估患者总体健康，计算DAS28分数[9]。

1.5 统计学方法

应用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料组间比较用独立样本t检验，组内前后差异比较用配对t检验，构成比采用卡方检验。

2 结果

2.1 症状体征变化（表1）

2组治疗后压痛关节数、肿胀关节数、晨僵时间、双手握力、休息痛VAS评分均较治疗前显著好转（均P＜0.01），治疗组在减少压痛关节数、肿胀关节数方面显著优于对照组（均P＜0.05）。

2.2 中医证候积分变化

对照组和治疗组治疗后的中医证候积分为12.62±4.22、14.32±4.68，均较治疗前显著好转（均P＜0.01），治疗组显著优于对照组（P＜0.05）。

2.3 2组临床疗效比较

治疗组总有效率81.7%，完全缓解3例，达到ACR70标准5例，达到ACR50标准29例，达到ACR20标准61例，无效22例。对照组总有效率65.8%，完全缓解1例，达到ACR70标准3例，达到ACR50标准26例，达到ACR20标准49例，无效41例。2组比较存在显著性差异（P＜0.01）。

2.4 ESR、CRP变化（表2）

2组患者治疗后ESR、CRP均较治疗前显著好转 （均P＜0.01），治疗组显著优于对照组 （P＜0.05）。

2.5 疾病评估、HAQ、DAS28的变化（表3）

2组患者治疗后患者对疾病评估、医生对疾病评估、HAQ、DAS28较治疗前均有显著好转（均P＜0.01），且除HAQ外，治疗组显著优于对照组（均 P＜0.05）。

2.6 不良反应发生情况

治疗组发生胃肠不适5例、肝功异常2例、不良反应发生率为5.8%；对照组胃肠不适发生11例、肝功能异常4例、WBC下降3例、RBC下降、脱发、皮疹瘙痒、月经延迟稀少各1例；不良反应发生率为18.3%。差异有统计学意义（P＜0.01）。但经对症处理均继续治疗。

表2 2组治疗前后ESR、CRP比较（±s）

表2 2组治疗前后ESR、CRP比较（±s）

注：与本组治疗前比较，※ P＜0.01；与对照组治疗后比较，△ P＜0.05。

组别 n 时间 ESR（mm/h） CRP（mg/L）治疗组 100 治疗前 51.28±24.28 25.15±13.28治疗后 18.53±9.26※△ 7.77±4.37※△对照组 100 治疗前 47.28±22.75 23.52±11.38治疗后 22.88±11.44※ 9.52±4.84※

表3 2组治疗前后患者和医生对疾病评估（VAS）、HAQ、DAS28变化情况（±s）

表3 2组治疗前后患者和医生对疾病评估（VAS）、HAQ、DAS28变化情况（±s）

注：与本组治疗前比较，※ P＜0.01；与对照组治疗后比较，△ P＜0.05。

组别 n 时间 患者对疾病评估（mm） 医生对疾病评估（mm） HAQ（分） DAS28（分）治疗组 100 治疗前 52.77±17.98 50.73±16.89 5.33±1.87 5.75±1.27治疗后 20.57±8.32※△ 19.77±7.56※△ 2.78±1.79※ 2.27±1.06※△对照组 100 治疗前 49.17±17.01 47.47±15.99 5.18±7.15 5.47±1.28治疗后 24.22±10.92※ 23.03±9.67※ 2.88±1.65※ 2.70±1.27※

3 讨论

RA是病因未明、以慢性进行性关节病变为主的全身性免疫性疾病。2008年美国风湿病学会（ACR）[2]、2010 年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）[3]提出了关于RA治疗目标和治疗策略的建议与指南。2个指南均明确指出，治疗RA的主要目标是控制症状、预防关节结构损害、保持机体功能和社会角色的正常，尽可能提高患者远期生活质量[10]。甲氨喋呤（MTX）是治疗RA的核心药物，2015年ACR在RA的治疗指南中重申MTX在治疗RA中的地位和作用[11]。

RA属中医“尪痹”范畴。临床上分为肾虚寒盛证、肾虚标热轻证、肾虚标热重证、湿热伤肾证等4个证型。治疗以补肾壮骨为基本治则，将补肾壮骨法贯穿于各证型治疗的始终，以体现治病求本，扶正以祛邪的中医治疗优势和特点[4，5、12，13]。

补肾清化治尪汤是焦树德教授总结的治疗尪痹湿热伤肾证的方剂，本方以补肾壮骨、清热化湿、活血通络为法。方中骨碎补祛骨风、疗骨痿、化瘀坚肾；川断补肝肾、行血脉、续筋骨，有补而不滞的优点，还能消肿止痛；牛膝既能补肝肾、强筋骨，又能通利血脉而利关节、性善下走，可引血下行，用治下半身腰膝关节酸痛是其专长；黄柏清热燥湿、泻火除蒸、解毒疗疮，善清肾中湿热；苍术辛散温燥、祛风寒湿邪；地龙清热、通络利节；秦艽祛风湿、清湿热、退骨蒸、止痹痛；青蒿清虚热、除骨蒸、解暑热、截疟；豨莶草祛风湿、通经络、清热解毒；络石藤祛风、通络、止血、消瘀；青风藤祛风湿、通经络、利小便；防己利水消肿、祛风止痛、泻下焦湿热；威灵仙性善走，能通经络、祛风湿、止痛作用较强；银柴胡清虚热、除疳热；茯苓利水渗湿、健脾和胃；羌活、独活均具祛风除湿、散寒止痛之功，羌活善祛上半身之风寒痹痛，独活善祛下半身之风寒痹痛；穿山甲活血散结、通经下乳、消痈溃坚，性走窜，能通达十二经；薏苡仁健脾渗湿、除痹止泻、清热排脓，生用偏于渗湿清热。综合全方，骨碎补、川断、牛膝补肾壮筋骨，共为君药。秦艽、地龙、豨莶草、青风藤、络石藤、威灵仙、羌活、独活祛风通络共为臣药。苍术、黄柏、生薏苡仁、茯苓、防己、青蒿、银柴胡清热除湿共为佐药。炙穿山甲性走窜，能通达十二经，引药达病所为使药。

本研究表明，补肾清化治尪汤与MTX联用对RA湿热伤肾证患者具有缓解症状、改善关节功能活动及体征、降低ESR及CRP的作用，且能减少MTX的不良反应。

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