血清肌酐正常的2型糖尿病患者肾小球滤过率水平与危险因素分析

李爱琴，何泱，汤正义，王卫庆，宁光

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科、上海市内分泌代谢病临床医学中心上海市内分泌代谢病研究所，上海 200025；2.开封市中心医院内分泌科，河南 开封 475000)

慢性肾脏病变严重性的判断，是根据肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)确定的[1]。在糖尿病微血管并发症的临床工作中，检查与估算GFR并不作为常规项目，尿微量白蛋白与血肌酐检测值才是最常用的指标。尿微量白蛋白受饮食等因素影响，可能变化较大；血肌酐若超过正常上限，说明患者的病情已经比较严重。如何在临床简单判断，仍是不断在讨论的问题。影响GFR的因素很多[2-3]，在糖尿病患者，血糖、血压作为传统的致病因素倍受重视，但以同位素GRF作为其肾病病变判断指标的研究资料较少。本研究以同位素GFR作为肾脏病变的指标，观察临床上糖尿病相关指标变化与肾脏病变的危险因素。

1 资料与方法

1.1一般资料连续收集2012年9月至2014年3月在上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科住院的2型糖尿病(T2DM)患者381例(符合WHO1999标准[4])，年龄范围18～86岁，其中男性257例，女性124例，其一般资料见表1。排除有以下情况的患者：(1)入院时有危及生命的急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒及高血糖性高渗状态等；(2)血清肌酐测定值超过本院正常范围(53～103 μmol·L-1)；(3)合并有严重的肝、心等脏器疾病(转氨酶增高、心衰等)；(4)中、重高血压(血压>160/100 mmHg)；(5)妊娠期以及哺乳期妇女。本研究经过上海交通大学医学院附属瑞金医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1一般情况与糖尿病病情资料 对入选者收集病史(包括人口学资料、发病诊治情况、血糖变化等)、体格检查(身高、体质量、血压测定)、生化检查(见表1)。糖尿病病程从确立诊断时计算。

1.2.2研究方法 99mTc标记的二乙三胺五乙酸(99mTc-DTPA)肾动脉显像检测GFR：患者仰卧位，肘静脉“弹丸”注射，动态采集。应用专用软件，按照Gates公式[5]，编出计算程序，自动算出总肾GFR及分肾GFR。根据GFR分组，GFR≥90 mL·min-1肾功能正常的纳入正常组，GFR≥60～90 mL·min-1肾功能轻度异常纳入轻度组，GFR≥30～60 mL·min-1肾功能中度异常纳入中度组。同时应用Cockcroft-Gault公式[6]评估eGFR：男性：Cr(mL·min-1) =(140-年龄)×体质量(kg)/72×血肌酐(mg·dL-1)；女性：Cr(mL·min-1)=(140-年龄)×体质量(kg)/85×血肌酐(mg·dL-1)。应用CKD-EPI公式[7]评估eGFR：女性Scr≤0.7，则eGFR=144×(Scr/0.7)-0.329×0.993年龄，女性Scr>0.7，则eGFR=144×(Scr/0.7)-1.209×0.993年龄；男性Scr≤0.9，则eGFR=141×(Scr/0.9)-0.411×0.993年龄，男性Scr>0.9，则eGFR=141×(Scr/0.9)-1.209×0.993年龄。上述公式中eGFR为GFR的估算值，Cr为内生肌酐清除率(临床常以肌酐为基础估算eGFR)，Scr(血肌酐)单位为mg·dL-1。

2 结果

2.1一般临床资料在研究对象中，随着GFR减少，年龄、糖尿病病程、收缩压，糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇逐渐增加，血浆白蛋白不断下降，组间比较(F=7.261、10.286、5.273、4.347、6.281、4.962，均P<0.05)，差异有统计学意义。体质量指数(BMI)、舒张压、总蛋白、胆固醇、三酰甘油及高密度脂蛋白胆固醇组间比较(F=0.861、0.793、1.247、0.913、0.591、0.734，均P>0.05)，差异无统计学意义(见表1)。

2.2糖尿病患者GFR水平与临床常用肾脏指标间的关系糖尿病患者中，血清肌酐的数值，都在正常范围内(见表2)；尿免疫球蛋白、尿转铁蛋白、尿微量白蛋白、尿α1微球蛋白、尿肌酐、尿蛋白与尿肌酐比值随GFR的减少而增加，其中，正常组的尿白蛋白值仅稍高于正常值，轻度组的为正常值2倍以上，中度组的基本在4倍以上；而胱抑素在3组间比较差异无统计学意义(F=0.983,P>0.05)。

2.3GFR与CG-eGFR、CKD-EPI-eGFR相关性分析

糖尿病患者，在肌酐正常的情况下，正常组CG-eGFR(121.51±11.26) mL·min-1·(1.73m2)-1高于GFR(114.25±10.73) mL·min-1，中度组CG-eGFR(37.21±8.64) mL·min-1·(1.73m2)-1低于GFR(45.25±8.27) mL·min-1[组间比较，t=3.217、4.328,P<0.01]，而轻度组CG-eGFR(76.56±9.34) mL·min-1·(1.73m2)-1低于GFR(78.43±10.92) mL·min-1，组间比较，t=-1.231，P>0.05)；CG-eGFR随着GFR的下降而下降，两者呈正相关关系(r=0.79,P<0.05)。CKD-EPI-eGFR正常组(118.19±10.65) mL·min-1·(1.73m2)-1及中度组(48.32±8.57)均高于GFR正常组(114.25±10.73) mL·min-1及中度组(45.25±8.27) mL·min-1，组间比较，t=2.973、3.124,P<0.05，而轻度组CKD-EPI-eGFR(77.24±9.73) mL·min-1·(1.73m2)-1与GFR(78.43±10.92) mL·min-1组间比较，t=-1.361，P>0.05，差异无统计学意义；CKD-EPI-eGFR随着GFR的下降而下降，两者呈正相关关系(r=0.80,P<0.05)。正常组、轻度下降组、中度下降组尿微量白蛋白超过正常上限(3 mg·dL-1)者所占比例分别为14.2%(26/183)、19.5%(31/159)、43.6%(17/39),三组间尿微量白蛋白升高者所占比例呈升高趋势(P=0.000 2)。

表1 糖尿病381例一般临床资料比较

注：BMI为体质量指数；SBP为收缩压；DBP为舒张压;HbA1c为糖化血红蛋白；TG为三酰甘油；TC为胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇。与正常组相比,aP<0．01，cP<0．05； 与轻度组相比，bP<0．05

2.4筛查影响GFR的因素

2.4.1ordinal回归结果 以年龄、病程及糖尿病相关指标为自变量，以GFR3个等级为因变量，对因变量频数分析后选择logit作为连接函数进行ordinal等级回归，结果显示性别、年龄、糖尿病病程、HbAlc、血肌酐、尿α1微球蛋白、尿肌酐、尿白蛋白与尿肌酐比值是GFR显著影响因素(β值分别为0.072、0.044、0.022、0.051、0.452、-0.059、0.324、-0.902,P<0.05)，而血压、胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇并没有成为危险因素(P>0.05)。见表3。

2.4.2影响GFR的因素调整后结果 将初步回归中P值较大(P﹥0.05)的变量剔除，使有显著影响的危险相关因素的作用和程度更突出。改进后的血肌酐及年龄与GFR仍显著相关(β值分别为0.051、0.076，P<0.000)，糖尿病病程、HbAlC，尿α1微球蛋白、尿肌酐、尿白蛋白/尿肌酐、性别 (β值分别为0.048、0.023、0.454、-0.072、0.324、-0.911,P<0.05) 较改进前相关性更加明显。见表3。

3 讨论

临床实践中，常以血肌酐为基础并考虑年龄、性别、种族等因素来估算eGFR。Bjornstad等[8]对1型糖尿病患者研究显示，高血糖影响以肌酐为基础的eGFR的评估，本研究也发现:对血肌酐正常的糖尿病患者来说，CG-eGFR及CKD-EPI-eGFR可能估高或估低肾脏功能，因此，以肌酐为基础的eGFR在评估糖尿病患者的肾脏功能方面存在一定的局限性。本研究应用99mTc-DTPA肾动脉显像检测糖尿病患者GFR，该方法被认为是测定肾脏功能的金标准[9]，减小了GFR估算的误差。

本研究发现，对比GFR正常的糖尿病患者，GFR轻中度降低与年龄、性别、糖尿病病程、血清肌酐、血糖、蛋白尿及尿肌酐等因素相关，因此，对血肌酐正常的T2DM患者肾脏病变程度进行判断时，除了考虑血清肌酐值，还应注意年龄、性别、糖尿病病程、血糖、尿蛋白、尿肌酐等多种因素，例如尿蛋白的轻度升高提示GFR可能下降到轻度异常，如果升高超过数倍，肾功能可能已经中等程度下降了。因而本研究的结果对临床肾脏功能的判断具有一定的参考意义。另外，本研究结果还能为肾脏损伤的预防提供参考，在众多与GFR降低相关的因素中，年龄、性别、糖尿病病程等因素可能引起GFR的下降，但这些是不可控制因素，血清肌酐、蛋白尿、尿肌酐等指标是从不同的侧面反应了肾脏功能的降低，难以说明这些指标是GFR下降的因或果，而糖化血红蛋白与GFR呈负相关，即高血糖可能引起GFR的下降，提示对糖尿病患者，血糖控制是预防肾脏损伤的关键因素。

表2 糖尿病381例中GFR异常与临床常用肾脏指标间的关系比较

注：GFR为肾小球滤过率；CG-eGFR 为经Cockcroft-Gault formula估算的肾小球滤过率;CKD-EPI-eGFR为经CKD-EPI formula估算的肾小球滤过率；Scr为血肌酐;Cystatin为胱抑素;URBP为尿视黄醇结合蛋白;NAIGG为尿免疫球蛋白G ；UTFP为尿转铁蛋白;UMA为尿微量白蛋白;α1-UMG为尿α1微球蛋白;UCR为尿肌酐;UACR为尿白蛋白/尿肌酐。与轻度组相比，aP<0．01,dP<0．05；与正常组相比，bP<0．01，cP<0．05

表3 糖尿病381例中影响GFR的因素等级回归结果

注：性别为男=0，女=1；BMI为体质量指数；SBP为收缩压；DBP为舒张压； HbA1c为糖化血红蛋白；TG为三酰甘油；TC为胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇

既往对GFR轻中度异常的糖尿病患者临床资料分析，其结果之间互有差别。与本研究结果类似，陈燕等[10]的研究是根据尿蛋白的值进行分组，有的已存在血清肌酐升高，分析尿蛋白及GFR的影响因素，也发现年龄、糖化血红蛋白、糖尿病病程、肌酐等因素与糖尿病患者肾脏功能相关，而本研究选取血清肌酐正常的糖尿病患者，根据GFR进行分组，分析影响GFR的因素。Rodriguez-Poncelas等[11]应用CKD-EPI公式评估eGFR研究中，与研究类似的发现年龄、糖尿病病程、血肌酐及尿蛋白排泄是eGFR的影响因素，但其SBP、HbAlC不随eGFR的减少而增加，与本研究不符，可能与患者人群、GFR的计算方法及糖尿病治疗方案等不同有关。本研究发现血清肌酐正常的糖尿病患者GFR与胱抑素之间无显著相关性，与Zhang、 Suzuki及李明等研究结果不符[12-14]，可能与早期糖尿病患者高滤过有关。另外，根据本研究的统计结果发现男性对GFR的下降有轻微的保护作用，与既往研究[15]有差异，可能因为本研究中主要收集住院患者，与实际人群有偏差。

本研究入选者总体血糖控制稍差，没有纳入血糖控制良好与血糖控制非常差的患者，这些对结果的分析，尤其是血糖对GFR的影响会形成一定的误差。本研究中的研究对象在入选时血压控制良好，但未追踪其过去血压控制情况和入院时高血压药物应用情况，此外，本研究资料来自出院后的病史资料总结，病史中部分患者吸烟资料不全，故统计时未将吸烟的因素纳入。降压药物的应用、吸烟等因素可能都与GFR有关，这是本研究的不足。

本研究提示，对血清肌酐正常的糖尿病患者，判断肾脏病变时应综合考虑尿蛋白、糖尿病病程、糖化血红蛋白等多种因素，加强糖尿病肾脏病变的筛查[16]；微量白蛋白尿的出现，意味着肾功能开始异常，需要引起高度关注；预防糖尿病患者肾脏损伤，最主要的还是控制血糖。

[1] KDOQI.Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease[J].Am J Kidney Dis,2007,49(2 Suppl 2):S12-154.

[2] INKER LA,SCHMID CH,TIGHIOUART H,et al.Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C[J].N Engl J Med,2012,367(1):20-29.

[3] ZHANG QL，ROTHENBACHER D.Prevalence of chronic kidney disease in population-based studies:systematic review[J].BMC Public Health,2008,8:117.

[4] GABIR MM，HANSON RL，DABELEA D,et al.Plasma glucose and prediction of microvascular disease and mortality:evaluation of 1997 American Diabetes Association and 1999 World Health Organization criteria for diagnosis of diabetes[J].Diabetes Care,2000,23(8):1113-1118.

[5] GATES GF.Split renal function testing using Tc-99m DTPA.A rapid technique for determining differential glomerular filtration[J].Clin Nucl Med,1983,8(9):400-407.

[6] COCKCROFT DW，GAULT MH.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine[J].Nephron,1976,16(1):31-41.

[7] LIU X，WANG Y，WANG C,et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate in Chinese elderly population[J].PLoS One,2013,8(11):e79675.DOI:10.1371/journal.pone.0079675.

[8] BJORNSTAD P，MCQUEEN R B，SNELL-BERGEON J K，et al.Fasting blood glucose-A missing variable for GFR-estimation in type 1 diabetes?[J].PLoS One,2014,9(4):e96264.DOI:10.1371/journal.pone.0096264.

[9] MAIOLI C，COZZOLINO M，GALLIENI M，et al.Evaluation of renal function in elderly patients:performance of creatinine-based formulae versus the isotopic method using 99mTc-diethylene triamine pentaacetic acid[J].Nucl Med Commun,2014,35(4):416-422.

[10] 陈燕,叶山东,金小毛,等.2型糖尿病患者白蛋白尿与肾动态显像GFR的关系及影响因素[J].中华疾病控制杂志,2014,18(2):143-146.

[11] RODRIGUEZ-PONCELAS A,COLL-DE TUERO G,TURRO-GARRIGA O,et al.Impact of chronic kidney disease on the prevalence of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes in Spain:percedime2 study[J].BMC Nephrol,2014,15(1):150.

[12] ZHANG PP，ZHAN JF，XIE HL,et al.Evaluation of glomerular filtration rate using cystatin C in diabetic patients analysed by multiple factors including tubular function[J].J Int Med Res,2010,38(2):473-483.

[13] SUZUKI Y，MATSUSHITA K，SEIMIYA M，et al.Serum cystatin C as a marker for early detection of chronic kidney disease and grade 2 nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes[J].Clin Chem Lab Med,2012,50(10):1833-1839.

[14] 李明，陈慧卿，刘迅，等.临床常用肾小球滤过率评估方程在2型糖尿病患者中的效能比较[J].中华糖尿病杂志,2012,4(6):334-339.

[15] VEJAKAMA P，INGSATHIT A，ATTIA J，et al.Epidemiological study of chronic kidney disease progression:a large-scale population-based cohort study[J].Medicine (Baltimore),2015,94(4):e475.DOI:10.1097/MD.0000000000000475.

[16] 胡仁明.加强糖尿病肾脏病变的筛查和防治[J].中华糖尿病杂志,2014,6(10):709-711.