子宫内膜异位症腹腔镜手术后醋酸亮丙瑞林联合坤泰胶囊对子宫内膜受容性的影响

许宝珍 薛 芸

江苏省南京市溧水区人民医院(211200)

子宫内膜异位症(EMs)属雌激素依赖性疾病，具有类似恶性肿瘤的浸润、侵袭和转移能力，易出现周期性复发[1]。由于盆腔微结构改变、免疫功能及卵巢功能异常，40%～50%的EMs患者还可出现不孕症[2]。腹腔镜手术是临床治疗中、重度EMs的主要手段，但术后复发率较高，故术后常配合促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)以降低复发率，但可出现一系列低雌激素症状。反向添加疗法期望在保留术后GnRH-a治疗效果的同时削弱或消除其不良反应，但目前尚无标准化添加疗法，且无法针对性改善患者的子宫内膜受容性，这也是部分EMs术后使用GnRH-a联合反向添加疗法仍疗效不佳，不孕患者整体妊娠率低的主要原因[3]。坤泰胶囊是一种中成药制剂，有安神除烦及滋阴清热等功效，近年来有研究发现其用于EMs的治疗可减少GnRH-a副作用，但较少涉及术后用药对子宫内膜受容性的观察[4]。本研究对EMs患者在腹腔镜手术后采用GnRH-a药物醋酸亮丙瑞林联合坤泰胶囊治疗，观察子宫内膜受容性相关指标变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月—2017年1月本院接受腹腔镜手术治疗的EMs患者作为研究对象。诊断标准参照文献[2]。

1.2 纳入标准

①符合EMs的诊断标准，且经术后病理组织学检查确诊；②年龄20～35岁；③美国生育学会修订的EMs分期标准(r-AFS)为Ⅲ、Ⅳ期；④具有手术指征，均采用腹腔镜保守性手术治疗；⑤术前3个月内未使用任何激素类药物或激素类营养品；⑥能够坚持用药并配合随访评估。排除标准：①合并严重心、肝、脑、肺、肾等重要器官功能障碍及内分泌系统疾病者；②合并恶性肿瘤、子宫平滑肌瘤、子宫腺肌症、结缔组织疾病等；③不耐受激素者；④既往卵巢手术史者；⑤近期服用对骨密度有影响药物者；⑥合并精神系统疾病、认知功能障碍者；⑦合并不孕患者排除男方精液异常及性功能障碍者；⑧处于妊娠期或哺乳期女性。患者知情且签署知情同意书，研究获得医院伦理委员会审核批准。

1.3 治疗方法

患者按随机数字表法分为观察组与对照组。两组均在月经干净后3～5d实施腹腔镜手术治疗，手术均由同一组医师完成。气管插管全麻后，按“三孔法”施术，建立14mmHg CO2气腹，镜下探查盆腹腔情况。盆腔异位病灶实施镜下切除术，盆腔粘连者实施粘连分结束，形成囊肿者实施囊肿剥离术并予以电凝止血，美蓝通液显示输卵管伞端闭锁或远端阻塞者实施输卵管修复整形造口术。术后经子宫、卵巢及输卵管部位涂抹透明质酸钠以预防盆腔粘连。①观察组：术后首次月经来潮第1d，给予注射用醋酸亮丙瑞林微球(天津武田药品有限公司)经脐周皮下注射，3.75mg/次，每4周注射1次，共3次。同时口服坤泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司，0.5g/粒)，2.0g/次，3次/d，连续服用3个月。②对照组：术后首次月经来潮第1d，给予注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射，用法及用量同观察组。

1.4 观察指标

①治疗前后，取晨空腹外周静脉血离心取血清，采用酶联免疫吸附法测定血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)、基质金属蛋白酶 -9(MMP-9)、可溶性细胞间黏附因子 -1(sICAM-1)，采用放射免疫法测定高迁移率族蛋白1(HMGB1)。②治疗前后，于月经周期第20～24d或排卵后第6～8d阴道彩色多普勒超声，测定双层子宫内膜厚度、子宫动脉搏动指数(PI)与阻力指数(RI)。③治疗期间不良反应发生情况，包括潮热盗汗、乏力、情绪波动、睡眠障碍、阴道干涩等。④术后采用子宫内膜异位症生育指数(EFI)评分系统评分，总分0～10分。统计术后促排卵情况。停药后随访1年，统计复发率；分别于停药后6个月、12个月统计并发不孕症患者的妊娠情况。随访方式为定期门诊结合电话随访等。

1.5 疗效标准[2]

疗程结束后评价临床疗效：①完全缓解，临床症状及体征完全消失，超声提示异位病灶消失，盆腔触痛结节和触痛感消失；②部分缓解，临床症状明显减轻，超声提示异位病灶缩小≥1/3，妇科检查提示盆腔触痛感减轻；③未缓解，临床症状及体征无改善；④复发，完全缓解患者再发疼痛至术前水平，或出现新的异位病灶，或术后除外恶性肿瘤情况下血清CA125水平降而复升且>35 U/mL。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

两组对象年龄、体质量指数(BMI)、病程、EMs分期(r-AFS)、合并不孕率及EMs的临床分型比较无差异(P>0.05)。见表1。

2.2 两组近期疗效及1年复发率比较

两组近期总有效率比较无差异(P>0.05)，1年复发率观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组一般资料比较

表2 两组近期疗效及1年复发率比较例(%)〗

2.3 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

治疗前，两组血清VEGF、IL-6、TNF-α、MMP-9、sICAM-1和HMGB1水平比较无差异(P>0.05)；治疗后两组均显著降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 两组治疗前后子宫内膜厚度及子宫动脉血流参数比较

治疗前，两组子宫内膜厚度及子宫动脉血流参数比较未见差异(P>0.05)；治疗后两组子宫内膜厚度均显著提高、且观察组高于对照组，两组RI和PI均显著降低、且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表4。

2.5 两组不良反应比较

与对照组相比，观察组的潮热盗汗、乏力、情绪波动、睡眠障碍、阴道干涩发生率显著降低(P<0.05)；骨痛发生率两组无差异(P>0.05)。见表5。

表3 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

*与治疗前比较#与对照组治疗后比较P<0.05

表4 两组治疗前后子宫情况比较

*与治疗前比较#与对照组治疗后比较P<0.05

表5 两组不良反应比较[例(%)]

2.6 两组不孕患者的妊娠情况比较

两组合并不孕患者，术后EFI评分未见差异(χ2=0.066，P=0.968)，观察组术后接受促排卵治疗者与对照组未见差异(χ2=0.994，P=0.319)。两组中，EFI评分越高则术后妊娠率越高，术后接受促排卵治疗者的妊娠率亦高于未接受促排卵治疗(P<0.05)。随访6、12个月时，观察组的累计妊娠率高于对照组(χ2=4.854、4.850，P=0.028、0.028)。见表6。

表6 两组不孕患者的妊娠情况及相关指标比较[例(%)]

3 讨论

EMs因具有较强的转移、种植能力，采取腹腔镜保留生育功能手术治疗后在体内雌激素作用下极易复发，故多主张术后配合药物持续治疗，以降低降低术后复发率。GnRH-a是当前临床应用最多的EMs术后辅助用药，其中，醋酸亮丙瑞林属于GnRh的9肽类物质，可产生抑制垂体作用而降低E2水平，形成低雌激素状态，从而促进子宫内膜的吸收、萎缩，产生“药物性切除”[5]。同时还可抑制在位内膜细胞的增殖、分化，促进其凋亡，并可抑制VEGF而抑制血管新生，进一步抑制微小或隐匿病灶或内膜细胞的发展，进而降低术后复发率[6]。但长期使用GnRH-a产生的低雌激素状态可诱发围绝经期症状甚至骨丢失，增加远期骨折风险，严重影响患者的生活质量，部分患者甚至因不耐受副作用而中断治疗。虽可采取反向添加疗法缓解低雌激素症状，但停药后复发率及不孕患者的妊娠率并未获得明显改善，且迄今为止国内及国际上对反向添加疗法的药物类型、启动时机及用量等均无统一标准[7]。

坤泰胶囊是由熟地黄、白芍、黄芩、黄连、阿胶、茯苓6味药材制成的纯中药制剂，有活血化瘀、安神除烦及滋阴降火等功效，且有研究显示其可改善各种围绝经期症状及卵巢功能，较激素替代疗法而言不良反应发生率更低[8]。谢亚翡等[9]研究显示，坤泰胶囊辅助GnRH-a治疗EMs能够调节性激素水平并改善免疫功能，改善临床预后。有研究表明，活血化瘀类中药辅助治疗EMs能够抑制异位内膜增生、软化粘连，并可抑制异位内膜VEGF的表达而达到消除EMs病灶的作用[10]。本研究结果显示，观察组术后醋酸亮丙瑞林配合坤泰胶囊治疗，虽近期总有效率与对照组比较未见明显差异，但1年复发率显著降低。考虑为两药的作用机制不同，坤泰胶囊能够从多方面、多靶点发挥作用，从根本上控制病情降低复发风险。同时研究还显示，加用坤泰胶囊观察组因GnRH-a所致潮热盗汗、乏力、情绪波动、睡眠障碍及阴道干涩等症状明显，但对骨痛的影响较小，可能与本研究GnRH-a使用疗程仅为3个月，总体发生率较低等因素有关。

新近研究表明，EMs的发生、发展及复发均与炎症反应、机体免疫失衡、血管内皮损伤有关[1]。VEGF能够促进血管内皮细胞增殖和血管新生，而脱落的子宫内膜细胞在子宫内膜、腹膜上的种植有赖于血液供应和维持，故VEGF高表达是EMs发生、进展及复发的重要因素[11]。IL-6是炎症反应及炎症损伤的重要介质，其可增强单核-巨噬细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞的吞噬功能，增强机体炎症反应，还可加速子宫内膜细胞的生长；TNF-α是炎症反应时最早出现的炎症细胞因子，具有卵巢内分泌调节作用，并可促进胚胎着床以及卵泡早期发育，但其过度表达可介导炎症级联反应并诱发盆腔粘连；MMP-9能够诱导纤维黏连蛋白、Ⅳ型胶原、细胞外层黏连蛋白等的降解，便于子宫内膜细胞侵袭、种植，在EMs的发生及发展过程中具有重要作用；sICAM-1可阻断淋巴细胞功能相关抗原，抑制免疫细胞对盆腔子宫内膜细胞的清除作用[12-13]。HMGB1在EMs的发生过程中起着黏附、侵袭促进作用[14]。本研究中，两组治疗前血清VEGF、IL-6、TNF-α、MMP-9、sICAM-1和HMGB1水平均处于高表达状态，治疗后均明显降低，且观察组各项指标改善优于对照组，与苏燕燕等[15]报道基本相符。证实EMs患者腹腔镜术后应用坤泰胶囊辅助GnRH-a治疗，能够通过抑制炎症反应及血管新生而抑制了EMs进展及复发。

不孕症是EMs常见并发症，本组并发不孕症患者占39.2%。相关研究发现，子宫内膜容受性降低是EMs患者不孕的主要原因，目前已有的激素难以有效改善患者子宫内膜容受性[16]。本研究中，两组患者治疗后子宫内膜厚度均有所增加，子宫动脉PI及RI均有所降低。考虑与腹腔镜术后不规则增生组织及异位病灶被有效清除，加之应用GnRH-a进一步抑制微小或参与病灶，利于改善子宫内膜容受性，这与覃桂荣等[17]报道的子宫内膜微创术可明显改善子宫内膜容受性观点相符。观察组治疗后子宫内膜厚度显著高于对照组，子宫动脉PI及RI显著低于对照组，提示联合应用坤泰胶囊对子宫内膜容受性的改善效果更佳，这与汤伟伟等[18]报道的EMs术后应用补肾活血中药辅助治疗可改善子宫内膜容受性相符。黄春丽等[19]研究显示，坤泰胶囊具有一定的子宫营养作用，能够增加去势大鼠的子宫内膜面积和厚度，改善子宫形态及功能；钟瑞华等[20]研究亦显示，坤泰胶囊能够促进实验性EMs大鼠的异位内膜细胞凋亡，并可提高其受孕率，改善妊娠结局。本研究在排除男性精液异常及性功能障碍的情况下，随访分析了两组不孕患者的妊娠情况。观察组随访6、12个月时合并不孕患者的累计妊娠率均高于对照组。黄卓敏等[21]研究显示，EMs合并不孕患者的妊娠率与疾病分型、是否使用促排卵治疗等有关，与是否使用GnRH-α、r-AFS分期无关，且发现盆腹膜型EMs术后获得妊娠率最高，而EFI评分对术后妊娠具有预测价值。本研究结果亦显示，EFI评分低、未接受促排卵治疗等可能影响术后妊娠，但组间年龄、r-AFS分期、EMs临床分型、EFI评分分布、促排卵治疗等情况差异不大，且两组术后均应用醋酸亮丙瑞林微球治疗。提示EMs患者腹腔镜术后使用GnRh-a治疗同时辅以坤泰胶囊有助于提高不孕症患者的妊娠率。

综上所述，EMs患者腹腔镜术后应用醋酸亮丙瑞林联合坤泰胶囊能够缓解醋酸亮丙瑞林所致围绝经期症状，并可降低复发率，改善患者的子宫内膜容受性，提高合并不孕症患者的妊娠率，其机制可能与抗炎症反应、改善血管内皮功能等有关。