妊娠早期维生素D缺乏对妊娠期糖尿病的预测价值及妊娠结局影响

刘冬梅 王 肃 索 艳 纪 桢 崔 壮

1.天津市第五中心医院(300450)；2.天津医科大学公共卫生学院

25-羟基维生素D3[25(OH)D3]除具有钙磷调节作用外，还可调节人类的生殖功能[1]，其缺乏与早期胰岛素分泌和总体胰岛素分泌下降[2]、产前子痫、胎儿宫内生长发育迟缓[3]有关。妊娠妇女 25(OH)D3缺乏是一种常见现象[4]，但也被证实与妊娠期糖尿病(GDM)和不良妊娠结局存在一定关系[5-7]，为探讨妊娠早期GDM诊断的有效指标，本研究探讨妊娠早期25(OH)D 3水平在预测GDM、妊娠不良结局中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

获得本院伦理会批准和孕妇知情并签署知情同意书。纳入2015年1月—2017年10月本院定期产检的早孕女性为研究对象，排除妊娠期间服用25(OH)D补充剂及可能影响25(OH)D 3水平的药物；糖尿病家族史、年龄≥35岁、多胎、肥胖、多囊卵巢综合征、不良孕产史等；合并严重肝、肾、心功能不全。

1.2 诊断标准及分组

①GM诊断：参照美国糖尿病学会标准或糖筛查(50g)FPG≥11.1mmol/L且FPG≥5.8mmol/L[8]。妊娠中期糖筛查(50g)≥7.8mmol/L,OGTT1h≥10.0mmol/L或 OGTT2h≥8.6mmol/L或OGTT3h≥7.8mmol/L。将纳入者分为GDM组和非GDM组。②25(OH)D 3水平：依据2011年世界卫生组织划定的孕妇体内25(OH)D 3水平标准[9]，将纳入孕妇分为维生素D充足组[25(OH)D3≥30 ng/ml]、维生素D不足组[10<25(OH)D3<30 ng/ml]、维生素D缺乏组[25(OH)D3 <10 ng/ml]。

1.3 检测方法及观察指标

采集所有孕妇晨空腹静脉血离心取上清液，采用串联质谱(HPLC-MS/MS)技术检测25(OH)D 3,己糖激酶法测定静脉空腹血糖(FPG)和2h血糖(2hPG)，电化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)和糖负荷后2h胰岛素(PINS)。稳态模型计算HOMA-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FBG×FINS)/22.5；HOMA-胰岛素分泌指数(HOMA-IS)=[(20×FINS)/FPG-3.5]。所有受试者均随访至妊娠结束，统计不良妊娠结局。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 不同孕妇组在不同孕期25(OH)D水平对比

共纳入80例，年龄19～32岁，孕周(15.3±3.0)周，妊娠(3.0±0.4)次，生产(2.2±0.4)次。在妊娠早期和妊娠中期，GDM组孕妇25(OH)D3水平均低于非GDM组(P<0.05)；GDM组孕妇25(OH)D3水平随孕周的增加而降低，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 不同25(OH)D3水平孕妇GDM发生率及血糖指标比较

维生素D不足及缺乏组GDM发生率、HOMA-IR均高于维生素D充足组，HOMA-IS低于维生素D充足组(P<0.05)，见表2。

2.3 不同25(OH)D3水平孕妇不良妊娠结局比较

流产、早产、胎儿宫内窘迫的发生率维生素D缺乏组高于维生素D充足组(P<0.05)，而维生素D不足组与维生素D充足组无差异(P>0.05)，见表3。

表1 两组不同孕周25(OH)D水平比较

表2 不同25(OH)D水平组GDM发生及血糖指标比较

*与维生素D充足组对比P<0.05

表3 不同25(OH)D3水平组不良妊娠结局比较[例(%)]

*与25(OH)D充足组对比P<0.05

2.4 不同孕期25(OH)D3水平与发生GDM的关系

不同孕期25(OH)D3与发生GDM关系，见表4。

2.5 妊娠早期25(OH)D3水平与不良妊娠结局发生风险的关系

妊娠早期25(OH)D3缺乏孕妇发生流产、早产、胎儿宫内窘迫的OR值见表5。

表4 不同孕期25(OH)D3水平与GDM发生关系[例(%)]

表5 不同25(OH)D3水平与不良妊娠结局的关系[OR(95%CI)]

3 讨论

25(OH)D3是维生素D的主要储存形式，可促进胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，缺乏被认为与2型糖尿病发生有关[10]。GDM是导致不良妊娠结局的主要原因，而常规诊断往往在妊娠中期出现胰岛素抵抗后才能有效检出，而25(OH)D3可稳定表达于血液中，可靠反映机体维生素D水平。因此探讨25(OH)D3与GDM、妊娠结局的关系，可为GDM的早期诊断、预防不良妊娠结局提供参考。

GDM是妊娠期特有的疾病，25(OH)D3缺乏参与GDM的机制尚不十分清楚，妊娠本身引起生理性胰岛素抵抗，25(OH)D3缺乏会加重这种生理性的抵抗，促使GDM的发生；另外，25(OH)D3缺乏可增加肥胖风险，而肥胖是GDM的高危因素[11]。25(OH)D3与GDM的相关性研究显示，通过检测孕妇血清25(OH)D3水平，可以评估孕妇体内维生素D储存情况，而GDM孕妇存在明显缺乏现象[12]。推测25(OH)D3缺乏可能导致了GDM的发生，即使排除了GDM高危因素(年龄、种族、糖尿病家族史)等因素后，GDM的发病率依然很高[13]。本研究GDM组孕妇在妊娠中期和妊娠后期25(OH)D3水平均低于非GDM组，维生素D不足、缺乏组GDM发生率均高于维生素D充足组。妊娠早期、妊娠中期血清25(OH)D3降低孕妇发生GDM的危险值是25(OH)D3正常孕妇的3.828倍和6.201倍，说明 25(OH)D3可有效预测GDM的发生。但本研究尚未经过年龄、孕前体重指数等因素校正，其预测价值还需进一步验证。

妊娠期妇女25(OH)D3不足或缺乏可导致不良妊娠结局[14]。而积极补充25(OH)D3治疗可降低围产期不良妊娠结局[15]。本研究维生素D缺乏组流产、早产、胎儿宫内窘迫的发生率均高于维生素D充足组，妊娠早期25(OH)D 3<20ng/ml孕妇发生流产、早产、胎儿宫内窘迫的OR值为1.482、1.771、1.350，说明25(OH)D 3的缺乏可增加1.482倍的流产风险，孕妇早先风险增加1.771倍，胎儿宫内窘迫增加1.350倍。王立芹[5]等研究显示，25(OH)D 3的缺乏与早期自然流产相关；而刘慧[16]研究显示VitD3对早产的发病并没有影响。余仁强[17]研究认为，早产儿呼吸窘迫综合征的发生与母体维生素D缺乏存在明显相关，维生素D缺乏增加了4.064倍的新生儿呼吸窘迫综合征发生的风险，孕期合理补充维生素 D 可能降低早产儿新生儿呼吸窘迫综合发病率。由于目前维生素D缺乏与GDM妊娠结局的相关性研究较少，且结论存在较大差异，本研究纳入样本偏少，维生素D对GDM妊娠结局的影响尚待大样本前瞻性临床研究证实。

综上，GDM患者存在较为普遍且严重的维生素D缺乏，并可导致围产期不良妊娠结局的发生。因此妊娠早期应定期检测维生素D水平，对缺乏孕妇应积极指导补充维生素D，以降低GDM和不良妊娠结局的发生。