羟氯喹联合激素治疗妊娠合并系统性红斑狼疮对母婴结局及血清IFN-γ、IL-10影响

王文静 赵东宝

海军军医大学附属长海医院(上海，200082)

系统性红斑狼疮属临床常见自身免疫性疾病，与妊娠互为不利因素，甚至能造成早产、流产、胎儿窘迫、胎儿生长受限等多种并发症，严重威胁妊娠妇女和胎儿生命安全[1]。目前临床治疗妊娠合并系统性红斑狼疮多以糖皮质激素、免疫抑制药、非甾体抗炎药等药物为主，但易产生不良反应，治疗效果不甚理想[2]。羟氯喹作为4-氨基喹诺酮类抗风湿药物，近年来已逐渐应用到系统性红斑狼疮的治疗，能明显稳定患者病情并减少激素用量，对孕期女性具有较高安全性，可改善母婴结局[3]。基于此，本研究观察了羟氯喹联合激素治疗妊娠合并系统性红斑狼疮对母婴结局及血清γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-10(IL-10)的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择本院2016年2月—2017年10月就诊的妊娠合并系统性红斑狼疮患者为研究对象。均为妊娠妇女，符合系统性红斑狼疮相关诊断标准[4]；排除合并中枢神经系统、心、肺、肾等重要器官系统损害者；近6个月内服用免疫抑制剂者；意识障碍或精神疾病者；既往具有肿瘤病史者；肾功能异常或血压异常者；对本研究所用药物过敏或过敏体质者。患者签署知情同意书，经医院伦理委员会批准。

1.2 分组及治疗

应用随机数字表法将纳入研究患者随机分成两组。对照组给予激素治疗，口服醋酸波尼松片(广东华南药业集团有限公司，每片5 mg)，每天5～15 mg，若治疗期间出现系统性红斑狼疮病情活动或有关并发症时，酌情增加激素服用剂量；在分娩前后加服醋酸氢化可的松片(上海上药信谊药厂有限公司，每片20 mg)，每天100～200 mg，持续服用3 d，帮助产妇应对分娩刺激。观察组给予羟氯喹联合激素治疗，其中激素治疗方法同对照组，口服硫酸羟氯喹片(上海上药中西制药有限公司，每片100 mg)，每次200 mg，每天2次。

1.3 观察指标

①记录患者妊娠期间系统性红斑狼疮活动指数(SLEDAI)评分，判断患者病情活动度，评分≥15分为重度活动、10～14分为中度活动、5～9分为轻度活动、0～4分为疾病稳定。②统计母婴结局，妊娠结局有终止妊娠、早产和足月妊娠，胎儿结局为新生儿窒息、低体重儿、新生儿出生体重和出生后5 min的Apgar评分。③抽取妊娠初期和分娩前清晨空腹静脉血5 ml，离心得血清样本-20℃冰箱保存，应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清IFN-γ、IL-10水平。④统计治疗期间不良反应发生情况，包括胃肠道不适、皮肤瘙痒、脱发、失眠、呼吸道感染等。

1.4 统计学方法

使用SPSS 20.0统计学软件对资料进行统计分析。计数资料行χ2检验，计量资料行t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况

共纳入92例。对照组46例，年龄29.7±4.4岁(21～39岁)，系统性红斑狼疮病程5.4±0.7年(0.5～13年)，孕次(2.8±0.5)次；初产妇25例，经产妇21例。观察组46例，年龄29.2±4.2岁(20～39岁)，系统性红斑狼疮病程5.4±0.8年(0.5～14年)，孕次(2.8±0.5)次；初产妇27例，经产妇19例。两组一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。

2.2 SLEDAI评分

SLEDAI评分妊娠初期两组比较无差异(P>0.05)；妊娠中期、妊娠末期两组均较妊娠初期降低，且观察组均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组不同妊娠期SLEDAI评分比较(分，

2.3 母婴结局

足月妊娠率观察组高于对照组(P<0.05)；终止妊娠率、早产率，以及新生儿窒息率、低体重儿率、新生儿出生体重和出生后5 min的Apgar评分两组比较无差异(均P>0.05)。见表2。

表2 两组妊娠及新生儿结局比较

2.4 血清IFN-γ、IL-10水平

血清IFN-γ、IL-10水平妊娠初期两组比较无差异(P>0.05)，分娩前两组均较妊娠初期下降，且观察组血清水平均低于对照组(增P<0.05)。见表3。

表3 两组不同时期血清指标比较

2.5 不良反应

观察组治疗期间出现胃肠道不适2例、皮肤瘙痒1例、脱发1例，不良反应发生率为8.7%(4/46)；对照组治疗期间出现胃肠道不适4例、皮肤瘙痒1例、失眠1例、呼吸道感染1例，不良反应发生率为15.2%(7/46)。两组不良反应发生率比较未见差异(χ2=0.929，P=0.335)，症状较轻微，经对症处理后均恢复正常。

3 讨论

系统性红斑狼疮发病多与环境因素、遗传因素、雌激素等有关，而妊娠期女性体内孕激素、雌激素含量的升高，能降低巨噬细胞功能，增强体液免疫反应，抑制免疫复合物的清除，进而增加系统性红斑狼疮活动的风险性[5]。另外，系统性红斑狼疮能累及肾脏、心脏等多系统脏器，且母体疾病活动时免疫复合物和血管炎等可攻击胎盘，引发多种不良妊娠结局[6]。糖皮质激素作为临床治疗系统性红斑狼疮的首选药物，其中波尼松服用时需每天≤15 mg，对胎儿较为安全，可通过联合用药的方式来减小患者孕期糖皮质激素的用量，从而改善母婴结局[7]。羟氯喹可干扰溶酶体的酸化，提高细胞浆内pH，结合和稳定自身抗体DNA，还能抑制血小板聚集和粘附，降低巨噬细胞和单核细胞介导的细胞因子形成[8]。服用羟氯喹能使系统性红斑狼疮病情稳定，减少疾病复发，且对孕妇和胎儿无毒副作用，与糖皮质激素联用，以降低波尼松用量[9]。

沈小霞等[10]研究认为，对于系统性红斑狼疮皮疹患者给予糖皮质激素联合羟氯喹治疗，能明显改善患者SLEDAI评分，缓解临床症状，疗效满意。本研究观察组妊娠中期、末期SLEDAI评分均低于对照组，说明通过羟氯喹联合激素治疗，可降低妊娠合并系统性红斑狼疮患者的SLEDAI评分，有效控制疾病进展；足月妊娠率高于对照组，证实联合羟氯喹治疗母婴结局方面优于单纯泼尼松治疗。这与周丽等[11]报道相一致，即在泼尼松治疗基础上加用硫酸羟氯喹，可提高系统性红斑狼疮妊娠患者妊娠成功率，减少疾病复发。

戴莉萍等[12]研究表明，狼疮合并妊娠患者各产程血清IFN-γ、IL-10、白细胞介素-8等多种细胞因子含量高于健康对照组，且与狼疮病情活动度呈正相关。IFN-γ属Th1型细胞因子，能发挥较强激活作用，促使IgG亚型的自身抗体，引起补体消耗，产生免疫复合物并沉积于各脏器，还能使补体激活造成脏器受累，参与疾病进展[13]。IL-10水平升高能造成患者体内抗体合成量增加，促进系统性红斑狼疮患者免疫球蛋白的分泌，加重疾病活动程度[14]。刘亚新等[15]报道认为，小剂量阿司匹林、泼尼松联合羟氯喹治疗妊娠合并系统性红斑狼疮，可能通过调节Th1型和Th2型细胞因子水平而改善妊娠结局。本研究中结果显示，治疗后两组分娩前血清IFN-γ、IL-10水平均较妊娠初期下降，且观察组更低，表明两种治疗方式均能明显降低患者血清IFN-γ、IL-10水平，加用羟氯喹组的降低效果更显著。联合用药组治疗后并未增加不良反应发生率，说明给予氯喹联合泼尼松治疗，未增加不良反应发生风险[16]。

综上所述，羟氯喹联合激素治疗妊娠合并系统性红斑狼疮，能降低血清IFN-γ、IL-10水平，明显改善患者母婴结局，具有较高安全性。但本研究受到样本量较少局限性影响，对羟氯喹和激素的联合作用机制仍需进一步深入探究。