妊娠早期单纯甲状腺过氧化物酶抗体阳性对妊娠晚期甲状腺功能及不良妊娠结局影响的meta分析

岳欣欣 付 洋

1.辽宁何氏医学院(沈阳，110163)；2.北部战区总医院

妊娠合并甲状腺疾病是常见的内分泌疾病，将会导致不良妊娠结局，如流产、早产、死胎等的发生[1]。甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)是由于甲状腺自身免疫功能紊乱而产生的抗体，它参与甲状腺组织的自身破坏过程，可引起甲状腺功能的异常，对妊娠结局及后代产生不良影响[2]。目前，国内外对于单纯TPOAb阳性对妊娠晚期甲状腺功能及妊娠结局影响的报道较少，本研究通过meta分析，探讨单纯TPOAb阳性对妊娠晚期甲状腺功能及妊娠不良结局的影响。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索Pubmed、Embase、中国生物医学文献、维普中文科技期刊、万方数据库和中国知网。中文检索词为“甲状腺过氧化物酶抗体”和“妊娠、孕妇、不良妊娠结局、异常妊娠结局、早产、自然流产、胎盘早剥、胎儿宫内发育迟缓、胎膜早破、胎儿窘迫、妊娠高血压、妊娠糖尿病或低出生体重儿”和“甲状腺功能减低、亚临床甲减”。英文检索词为“thyroid peroxidase autoantibody”and “pregnant outcomes or pregnancy or pregnant woman or adverse birth outcome or placenta praevia or abruptio placentae or intrauterine growth retardation or fetal distress or gestational hypertension or gestational diabetes or low birth weight or premature rupture of memberane”and “hypothyroidism or Subclinical hypothyroidism”。检索时间为2000年1月-2018年5月。

1.2 纳入与排除标准

单纯TPOAb阳性但甲状腺功能正常者妊娠晚期甲功异常及不良妊娠结局的病例对照研究，文种包括中文、英文。同一临床试验发表的多篇文献作同一项处理。排除综述、病例报告、动物实验、检索文献中无本研究所需数据的资料。

1.3 质量评价与资料提取

1.3.1文献质量评价使用NOS评价标准对队列研究进行评价。

1.3.2资料提取两位独立研究者阅读纳入文献全文后进行数据提取，提取内容包括作者、出版时间、纳入和排除标准、样本量、患者基本信息、随访时间，失访人数等。

1.4 统计学分析

采用Review Manager 5.1软件进行meta分析。各纳入研究结果间异质性采用χ2检验，若异质性检验差异无统计学意义(I2<50%)，采用固定效应模型进行meta分析；当异质性检验差异有统计学意义(I2>50%)，采用随机效应模型进行meta分析。不能进行定量分析时选择定性分析方法，进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献纳入结果

检索出中英文文献956篇，经过筛选，最终纳入18篇文献，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究文献的基本特征

纳入18项研究，中文文献10篇，英文文献8篇，见表1。

2.3 纳入研究的文献质量评价

18篇研究均描述了研究对象的选择、组间的可比性，详细的结局情况。但有些研究未描述盲法及失访的情况，18篇研究的NOS评分均>6分。由两名研究者根据纳入和排除标准独立阅读、筛选文献，剔除样本量小、质量差、重复报道、无原始数据等文献。

2.4 meta分析

2.4.1妊娠早期单纯TPOAb阳性对早产的影响13个研究报道了妊娠早期单纯TPOAb阳性(甲功正常)对早产的影响[3-4,6-8,10-11,13-14,16-19]，各组间存在异质性(I2=57%)，采取随机效应模型进行meta分析，结果显示妊娠早期单纯TPOAb阳性与早产不具有相关性(OR=0.99，95%CI 0.65～1.52)。见图2。

2.4.2妊娠早期单纯TPOAb阳性对流产的影响9个研究报道了妊娠早期单纯TPOAb阳性对流产的影响[3-4,8,11,15-17,19-20]，各组间不存在异质性(I2=25%)，采取固定效应模型进行meta分析，结果显示妊娠早期单纯TPOAb阳性与流产具有相关性，可增加流产的发生率(OR=3.35，95%CI 2.51～4.47)。见图3。

表1 纳入研究文献的基本情况

T：TPOAb(+)，甲功正常；C：TPOAb(-)，甲功正常

图2 妊娠早期单纯TPOAb阳性对早产的影响

图3 妊娠早期单纯TPOAb阳性对流产的影响

2.4.3妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎儿低出生体重的影响4个研究报道了妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎儿低出生体重的影响[3,6,14,18]，各组间不存在异质性(I2=0%)，采取固定效应模型进行meta分析，结果显示妊娠早期单纯TPOAb阳性与胎儿低出生体重不具有相关性(OR=1.26，95%CI 0.78～2.05)。见图4。

2.4.4妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎膜早破的影响6个研究报道了妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎膜早破的影响[6,10,12-14,16]，各组间存在异质性(I2=65%)，采取随机效应模型meta分析结果显示，妊娠早期单纯TPOAb阳性与胎膜早破不具有相关性(OR=1.09，95%CI 0.83～1.46)。见图5。

2.4.5妊娠早期单纯TPOAb阳性对宫内胎儿发育迟缓的影响5个研究报道了妊娠早期单纯TPOAb阳性对宫内胎儿发育迟缓的影响[5,7-8,14,16]，各组间存在异质性(I2=53%)，采取随机效应模型进行meta分析，结果显示妊娠早期单纯TPOAb阳性与宫内胎儿发育迟缓具有相关性，可增加宫内胎儿发育迟缓的发生率(OR=1.64，95%CI 1.19～2.27)。见图6。

图4 妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎儿低出生体重的影响

图5 妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎膜早破的影响

图6 妊娠早期单纯TPOAb阳性对宫内胎儿发育迟缓的影响

2.4.6妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎盘早剥的影响4个研究报道了妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎盘早剥的影响[6,12,14,19]，各组间不存在异质性(I2=0%)，采取固定效应模型进行meta分析，结果显示妊娠早期单纯TPOAb阳性与胎盘早剥不具有相关性(OR=2.20，95%CI 0.62～7.71)。见图7。

2.4.7妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎儿窘迫的影响4个研究报道了妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎儿窘迫的影响[6-7,10,14]，各组间存在异质性(I2=81%)，采取随机效应模型进行meta分析，结果显示妊娠早期单纯TPOAb阳性与胎儿窘迫不具有相关性(OR=1.51，95%CI 0.42～5.40)。见图8。

图7 妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎盘早剥的影响

图8 妊娠早期单纯TPOAb阳性对胎儿窘迫的影响

2.4.8妊娠早期单纯TPOAb阳性对妊娠高血压的影响12个研究报道了妊娠早期单纯TPOAb阳性对妊娠高血压的影响[3,6-8,10,13-19]，各组间存在异质性(I2=60%)，采取随机效应模型进行meta分析，结果显示妊娠早期单纯TPOAb阳性与妊娠高血压不具有相关性(OR=1.49，95%CI 0.96～2.33)。见图9。

图9 妊娠早期单纯TPOAb阳性对妊娠高血压的影响

2.4.9妊娠早期单纯TPOAb阳性对妊娠糖尿病的影响6个研究报道了妊娠早期单纯TPOAb阳性对妊娠糖尿病的影响[6,8-10,14,18]，各组间存在异质性(I2=51%)，采取随机效应模型进行meta分析，结果显示妊娠早期单纯TPOAb阳性与妊娠糖尿病不具有相关性(OR=1.35，95%CI 0.98～1.84)。见图10。

2.4.10妊娠早期单纯TPOAb阳性对妊娠晚期甲功异常的影响4个研究报道了妊娠早期单纯TPOAb阳性对妊娠晚期甲功异常的影响[3-4,11,15]，各组间存不在异质性(I2=0%)，采取固定效应模型进行meta分析，结果显示妊娠早期单纯TPOAb阳性与妊娠晚期甲功异常具有相关性，可增加妊娠晚期甲功异常的发生率(OR=3.23，95%CI 1.87～5.56)。见图11。

2.5 异质性分析

2.5.1妊娠早期单纯TPOAb阳性(甲功正常)与早产相关性的亚组分析分析妊娠早期单纯TPOAb阳性(甲功正常)与早产相关性时发现异质性较高，进行亚组分析发现，异质性来源于种族，亚洲组不存在异质性(I2=0%)，采取固定效应模型进行meta分析，差异有统计学意义。见图12。

图10 妊娠早期单纯TPOAb阳性对妊娠糖尿病的影响

图11 孕期甲功正常单纯TPOAb阳性对妊娠晚期甲功异常的影响

图12 妊娠早期单纯TPOAb阳性(甲功正常)与早产相关性的亚组分析

2.5.2妊娠早期单纯TPOAb阳性(甲功正常)与妊娠高血压相关性的亚组分析分析妊娠早期单纯TPOAb阳性(甲功正常)与妊娠高血压相关性时发现异质性较高，进行亚组分析发现，异质性来源于种族，欧美组不存在异质性(I2=0%)，采取固定效应模型进行meta分析，差异无统计学意义。见图13。

2.5.3妊娠早期单纯TPOAb阳性(甲功正常)与胎膜早破、宫内发育迟缓、胎儿窘迫、妊娠糖尿病相关性分析中也存在异质性，考虑纳入研究较少，未进行亚组分析，采取随机效应模型进行分析。

2.6 发表偏倚

对纳入的研究用OR值为指标进行漏斗图分析，结果显示，研究妊娠期单纯TPOAb阳性与不良妊娠结局关系的漏斗图(图14)，存在发表偏倚，考虑结局为阴性的文献纳入少，夸大了并发症的发生率。研究单纯TPOAb阳性与辅助生殖治疗妊娠晚期甲状腺功能异常关系的漏斗图(图15)，漏斗图均对称，无偏倚存在。

图13 妊娠早期单纯TPOAb阳性(甲功正常)与妊娠高血压相关性的亚组分析

图14 妊娠早期单纯TPOAb阳性与不良妊娠结局关系

图15 单纯TPOAb阳性与辅助生殖治疗妊娠晚期甲状腺功能异常关系

3 讨论

甲状腺过氧化物酶是甲状腺微粒体的主要抗原成分。TPOAb直接对抗TPO使甲状腺细胞损伤，细胞介导和抗体依赖的细胞毒作用使甲状腺激素分泌不足，造成自身免疫相关的甲减[21]。甲状腺功能减退症是妊娠期常见的内分泌疾病之一。根据甲状腺抗体、游离T4(FT4)及促甲状腺激素(TSH)等结果可有不同病理状态：甲状腺自身抗体阳性；低甲状腺素血症；亚临床甲状腺功能减退；临床甲状腺功能减退。目前关于孕妇甲状腺自身抗体阳性与流产、早产、胎膜早破等不良妊娠结局的相关性研究结论不一致，且早期正确诊断和有效干预妊娠期甲状腺功能紊乱特别是免疫性原因导致的FT3或者TSH水平异常，已严重困扰一线医生[22]。

为明确妊娠早期单纯TPOAb对不良妊娠结局和妊娠晚期甲功的影响，本研究严格制定纳入标准，共纳入18个病例对照研究，通过系统评价，发现妊娠早期单纯TPOAb阳性可增加流产、胎儿宫内发育迟缓和妊娠晚期甲功异常的风险，分别是正常对照组的3.35、1.64、3.23倍；未发现增加早产、胎儿低出生体重、胎盘早剥、胎盘早剥、胎儿窘迫、妊娠高血压和妊娠糖尿病的风险。与既往研究发现妊娠早期单纯TPOAb阳性可增加流产及早产的发生率的结果不一致[23]。研究显示，在妊娠期血清 TPOAb 阳性的孕妇，即使其甲状腺功能在正常范围内，也可能对孕妇及胎儿产生不良影响，这是因为 TPOAb 阳性是慢性自身免疫性甲状腺炎的一种亚临床形式，TPOAb 本身对甲状腺细胞具有破坏作用，即使阳性孕妇血清中甲状腺激素水平正常，仍不能除外靶组织所需要的甲状腺激素已经不足；其次，妊娠期母体甲状腺自身抗体都属于IgG，IgG 可以通过胎盘，当 TPOAb 穿过胎盘同样可引起胎儿甲状腺损伤、抑制胎儿甲状腺激素合成从而导致胎儿生长发育异常，出现宫内发育迟缓、早产、智力低下等不良结局[24]。

同时，本研究也提示，妊娠早期筛查甲状腺激素或者促甲状腺激素的同时，联合甲状腺免疫性抗体指标TPOAb的筛查，更有利于临床上早期诊断妊娠期甲状腺功能异常进而早期采取治疗对策，改善妊娠结局，以减少不良妊娠结局的发生率，这与近期发表的研究结果一致[25-26]，为妊娠早期筛查TPOAb提供数据支持。

本文研究的局限性：首先，在研究妊娠早期单纯TPOAb阳性与早产、胎膜早破、胎儿宫内发育迟缓、胎儿窘迫、妊娠高血压和妊娠糖尿病的相关性时，纳入的文献存在异质性，考虑与不良妊娠结局受多种因素影响有关，各研究涉及和控制的影响因素不一致。其次，纳入研究少且为中文及英文文章，其他语言的研究未纳入，部分纳入研究未描述失访人数及意向性治疗情况，存在一定的发表偏倚。最后，对于新生儿甲状腺功能异常、新生儿Apgar评分等指标未进行描述，可能遗漏一些不良妊娠结局。

综上所述，妊娠早期单纯TPOAb阳性可增加流产、胎儿宫内发育迟缓和妊娠晚期甲功异常的风险，希望今后有更多高质量的研究展开，为临床诊疗提供更可靠、客观的证据。