丹参酮ⅡA联合替诺福韦酯对慢性乙型肝炎患者肝功能及血清β2—MG、RBP、CysC水平变化的影响

李红生

【摘 要】目的：观察丹参酮ⅡA联合替诺福韦对慢性乙型肝炎患者肝功能及血清β2-MG、RBP、CysC水平变化的影响。方法：选取90例乙肝患者按数字表法随机分为观察组及对照组各45例。对照组患者服用替诺福韦酯，300 mg /次，1 次 /d。观察组在上述治疗基础上另加用丹参酮ⅡA磺酸钠60mg/次，加入5%的葡萄糖注射液250ML稀释后静脉滴注，1 次 /d。疗程均为6个月。结果：治疗后，观察组血清TBIL 、ALT、AST水平均明显低于对照组，血清白蛋白明显高于对照组（P>0.05）；治疗后，治疗组患者血清中RBP浓度水平明显高于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P>0.05）；治疗组患者血清中β2-MG、CysC浓度水平明显低于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P>0.05）。结论：丹参酮ⅡA联合替诺福韦酯能有效改善乙肝肝功能、减轻肝内感染状态，同时还能有效预防或减少药物性肾功能不全的发生。

【关键词】丹参酮ⅡA；乙肝；β2-MG；RBP；CysC

【中图分类号】 R749.053【文献标识码】 B 【文章编号】 1672-3783（2018）04-03-093-01

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒（HBV）感染后引起肝细胞变性、坏死，肝组织纤维化，肝功能损害的一种慢性传染病。该病临床常见，呈全球流行趋势，统计标明10%左右的中国人为肝病毒携带者[1]。若不能及时、有效地治疗或控制病情，疾病可能发展成肝硬化，严重者发展为肝癌，危及患者的生命。乙肝病毒在人体内不断复制和免疫攻击，是导致肝损伤的主要原因之一，因此抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方案[2]。目前临床多应用核苷（酸） 类药物通过阻断乙肝病毒持续复制而发挥保护肝的作用，但研究表明长期应用单一药物容易导致耐药突变，从而影響最终疗效[3]。丹参酮ⅡA是从丹参中提取的有效成分，主要作用是抗氧化、改善微循环、提高免疫功能等方面。有报道已证实其具有抗急性肝损伤及抗纤维化的作用[4]。笔者采用丹参酮ⅡA 联合替诺福韦治疗慢性乙肝患者90例，取得了较为满意的疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取90例2016年02月至2017年02月于本院传染病门诊和住院部收治的乙肝患者。按数字表法随机分为观察组及对照组各45例。观察组中男25例，女20例，年龄平均（43.8±8.5）岁。对照组中男23例，女22例，年龄平均（44.4±7.9）岁。经统计，观察组及对照组在性别年龄等一般资料无显著差异（P>0.05），具可比性。

1.2 纳入标准 所有患者均符合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会2005 年和2010年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》标准[5，6]：（1）年龄 18 ～ 60岁； （2）HBe Ag阴性者，HBVDNA≥1. 0 ×104copies / mL； HBe Ag 阳性者，HBVDNA≥1. 0×105copies / m L；ALT≥2倍正常上限值； （3）依从性好； （4）未曾接受任何抗病毒治疗；（5）有连续就诊、服药和定期检查记录。

1.3 排除标准 （1）不符合上述纳入标准者；（2）重型肝炎或合并其他病毒性肝炎者；（3）急性乙肝、肝硬化、肝癌及自身免疫性肝炎者；（4）合并肺、肾、心等功能严重异常者；（5）妊娠或哺乳期妇女；（6）精神疾病患者；（7）合并糖尿病、甲状腺疾病等或过敏体质者。

1.4 脱落标准 （1）在研究中自行退出，且无任何可利用数据者；（2）依从性差、出现严重并发症以及不良反应者；（3）治疗期间同时服用了治疗慢性乙肝的其他药物的患者。

1.5 治疗方法 对照组患者服用替诺福韦酯（厂家：葛兰素史克公司（中国） ，30片/瓶，规格：300 mg /片） ，300 mg /次，1 次 /d，并定时与标准高脂餐同时服用，连续治疗6个月。观察组在上述治疗基础上另加用丹参酮ⅡA磺酸钠60mg/次（ 商品名：新诺康，厂家：上海第一生化药业有限公司） ，加入5%的葡萄糖注射液250ML稀释后静脉滴注，1 次 /d，连续治疗6个月。治疗期间禁饮酒，按时作息。

1.6 观察指标 监测治疗前后患者血清丙氨酸转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）及白蛋白以观察肝功能情况及血清β2-MG、RBP、CysC各指标情况。肝功能各指标采用日本 Hi-tach 公司生产的 7600-020 全自动生化分析仪进行检测，所用试剂均购自由北京新阳创业科技发展有限公司。β2-MG、RBP、CysC指标运用日本日立 7600-020 ISE 全自动生化分析仪采用免疫透射比浊法进行检测，RBP由上海远慕生物科技有限公司生产，Cys-C、β2-MG 试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司生产。

1.7 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行数据处理，计量资料符合正态分布，用均数±标准差（x±s）表示，采用 t 检验；计数资料比较采用秩和检验，P<0. 05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后肝功能变化的比较 两组患者治疗前肝功能各项指标比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，观察组血清TBIL 、ALT、AST水平均明显低于对照组，血清白蛋白明显高于对照组（P>0.05）。见表1。

2.2 治疗前后β2-MG、RBP、CysC水平的比较 治疗前两组患者血清中β2-MG、RBP、CysC浓度水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，治疗组患者血清中RBP浓度水平明显高于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P>0.05）；治疗组患者血清中β2-MG、CysC浓度水平明显低于治疗前和对照组，差异有统计学意义（P>0.05）。

见表2。

3 讨论

根据世界卫生组织统计，全世界约20亿人具备HBV感染史，约3.5亿人最终转变为慢性乙肝患者，进而引发的肝硬化、肝衰竭、肝癌等疾病每年致死约100万例[7]，我国是乙肝大国，超过一亿两千万人是HBV携带者，这对人民身体健康造成了严重威胁[8]。因此，乙肝疾病为严重的全球性公共卫生问题，控制HBV及乙肝仍为目前临床面临的重要挑战。

目前抑制病毒复制的药物主要包括干扰素及核苷（ 酸） 类似物，后者包括替比夫定、恩替卡韦及替诺福韦酯等。替诺福韦酯是一种单磷酸腺苷类似物，口服后经人体水解为替诺福韦，进而磷酸化成为替诺福韦二磷酸，为是5'-三磷酸脱氧核苷酸的竞争抑制剂，整合到病毒 DNA 后，由于缺乏 3'-OH 引起DNA 延长中止，从而抑制病毒的复制[9]。目前替诺福韦酯已经被美国等 30 多个国家和地区批准为慢性乙肝的一线治疗药物，我国也已经将其批准为慢性乙肝治疗药物。丹参是中医临床常用中药，有活血化瘀、安神宁心、通经止痛的功效，现代研究发现丹参能抑制肝星状细胞的活化，有显著的促进肝星状细胞凋亡、抑制其增殖和抗氧化作用[10]。丹参的主要成分是丹参酮ⅡA，主要作用是提高免疫功能、改善微循环及抗氧化等方面，有文献证实其具有抗急性肝损伤及抗纤维化的作用[11]。据报道[12]，长期服用替诺福韦酯的患者具有较高的肾功能不全的风险。而β2-MG、Cys-C 及RBP 是监测早期肾功能损伤的敏感指标，同时β2-MG及RBP还能反映肝炎的程度[13]。血清β2-MG检测在一定程度上可反映在HBV感染时机体免疫应答的程度，可更直接、真实地反映肝组织炎症的程度及HBV在肝内感染状态[14]。RBP则主要在肝脏合成，由于具有半衰期短和分子量小的特点，能较为敏感地反映肝功能损害的程度，是反映肝病发展、转归的敏感指标[15]。Cys-C属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂，血中Cys-C 水平主要由GFR决定，当肾小球滤过功能受损早期或有轻度受损时，其水平即明显升高[16]。因此本研究中通过检测β2-MG、RBP、CysC以判断治疗对肾功能损害情况及结合判断对肝病的疗效。

本研究结果显示，与治疗前比较，两组治疗后肝功能各指标、β2-MG均较治疗前降低、白蛋白、RBP均较治疗前升高，说明两组治疗对乙肝患者肝功能均有明显改善作用，并能减轻肝内感染状态，但丹参酮ⅡA联合替诺福韦疗效更佳。而单用替诺福韦治疗后CysC水平较治疗前升高，其原因可能因为替诺福韦其直接损伤肾小管线粒体，使线粒体中DNA 含量减少，从而影响氧化磷酸化的过程，导致细胞导线紊乱，近曲小管重吸收和分泌功能下降，引起肾小管功能障碍和肾小管上皮细胞凋亡[17]。而接受丹参酮ⅡA联合替诺福韦治疗的对照组CysC指标较前明显降低，表明这二药联用能预防或减少肾功能不全的发生。

参考文献

[1] 王焱焱，张卫，张政，等.基于社区的北京市朝阳区成年人乙型肝炎流行病学调查[J].中华流行病学杂志，2015，36（ 10） ：1104 -1108.

[2] 谭斌，杨文才，李嘉，等. HBV - DNA 水平与乙型肝炎两对半模式的相关性[J].中国老年学杂志，2015，35（ 10） ：2749 - 2750.

[3] 陈勇，韩小勇.核苷类似物治疗乙型肝炎患者发生慢加急性肝衰竭短期预后的生存况研究[J].重庆医学，2015，44（ 7） ：955 -957.

[4] 刘勇刚，陈厚昌，蒋毅萍.丹参酮ⅡA 对四氯化碳致大鼠肝纤维化的实验研究[J].中药材，2002，25（1）：31-33.

[5] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（ 2010 年版） [J].中国病毒病杂志，2011. 1（ 1） ：9-23.

[6] 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（ 2005 年版）[J].实用肝脏病杂志，2006，9（ 1） ：8-18.

[7] 黄翠芳，曾庆洋，何思杰，等.18719例乙型肝炎检测结果分析[J].国际检验医学杂志，2015，36（18）：2732-2734.

[8] 吕东勇，刘嘉辉，杨晓军，等.抑制乙肝病毒方药的文献分析[J].广州中医药大学学报，2015，32（5）；960-963.

[9] DechristoforoR，Penzak SR. Tenofovir：a nucleotide analogue reverse transcriptase inhibitor for treatment of HIV infection〔J〕. Am J Health SystPharm，2004； 61（ 1） ：86-98.

[10] 華海婴，郭旭光，杨波，等.丹参酮ⅡA 磺酸钠注射液对人肝星状细胞的影响[J].中药药理与临床，2007，23（6）：12-14.

[11] 刘勇刚，陈厚昌，蒋毅萍.丹参酮ⅡA 对四氯化碳致大鼠肝纤维化的实验研究[J].中药材，2002，25（1）：31-33.

[12] Murakami E，Wang T，Park Y，et al. Implications of efficient hepatic delivery by tenofoviralafenamide（ GS-7340） for hepatitis B virus therapy[J].Antimicrob Agents Chemother，2015，59（ 6） ：3563-3569.

[13] 陈勇华，曹群奋，洪琼怿. 替诺福韦酯治疗对慢性乙型肝炎患者血清FGF-23、β2-MG、Cys-C 及RBP 水平的影响[J].药物治疗学，2017，22（ 7） ：799-804.

[14] 王振华，孙国强，金嘉峻.探讨血清β2-MG在检测乙肝病毒感染过程中的意义[J].中国高等医学教育，2015，10：125-126.

[15] 黄乐升，雷秀霞，龙幼敏.RBP、HBV DNA 和 ALB 联合检测在监测慢性乙肝患者肝损害的应用意义[J].临床医学工程.2014，21（8）：965-969.

[16] 张明，王喜青，李成，等.半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C在糖尿病患者肾脏功能评价中的应用[J].标记免疫分析与临床，2016，23（ 6） ：600-602.

[17] 官丽倩，张仁芳.替诺福韦酯相关性肾毒性的研究进展[J].世界临床药物，2014，35（ 7） ：444-447.