脑胶质瘤术后血管周围间隙改变的影响因素研究

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(解放军第95医院神经外科，福建 莆田 351100)

脑肿瘤指颅腔内发生的神经系统肿瘤，因此又被称作颅脑肿瘤、颅内肿瘤[1-2]。血管周围间隙(perivascular space，PVS)是在脑穿通血管周围的潜在腔隙。近年研究发现，基底节区、皮层下白质的PVS在人群中普遍存在，且不同部位的PVS的产生机制可能不同。PVS是脑内小血管损伤的标志物[3-4]。当PVS内的组织间液增多而发生扩张现象时，可在组织病理或头颅影像检査中被发现，最常出现在脑基底节区、白质以及脑干。有研究者猜测脑肿瘤患者发生术后PVS改变的相关危险因素包括血管通透性增加、组织间液循环受阻以及脑萎缩产生拉空现象[5-6]。术后PVS改变是脑肿瘤患者临床中较为常见的一种术后并发症，可增加脑肿瘤患者的病死率。但是，目前对于脑肿瘤术后患者PVS改变的影响因素及其具体作用尚不清楚。本研究拟对发生与未发生术后PVS改变的2组胶质瘤患者的各项指标进行比较，探讨脑肿瘤患者发生术后PVS改变的相关危险因素，以期为临床提供理论依据和诊治思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年6月至2017年6月我院收治的80例脑胶质瘤患者作为研究对象。本研究获得我院医学伦理委员会批准，并且患者签署知情同意书。入组标准：①符合脑胶质瘤疾病诊断标准；②无手术禁忌证；③无麻醉禁忌证；④年龄18～70岁，性别不拘；⑤临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②严重精神类疾病；③合并其他脑病影响脑功能；④合并心肌梗死、呼吸衰竭等其他系统严重疾病；⑤临床资料不全；⑥研究期间依从性差；⑦拒绝或放弃治疗。

1.2 方法

1.2.1 分组 根据术后是否发生PVS改变将80例脑胶质瘤患者分为PVS组38例(观察组，PVS总数大于10个)与PVS正常组42例(对照组，无PVS)。PVS使用3T核磁共振成像仪实施采集，所有影像资料由不接触临床资料的临床医生读片。PVS定义为：位于基底节区、皮层下白质、脑干、海马；边界光滑，呈圆形、卵圆形或线性结构(图1)。皮层下脑白质区PVS分级：1级PVS为全脑皮层下脑白质区PVS总数0个；2级PVS为在全脑皮层下白质PVS总数大于10个且在包含最大数量PVS的层面0个；3级PVS为在包含最大数量PVS的层面为10～20个；4级PVS为在包含最大数量PVS的层面大于20个。

a:MRI影像;b:SWI相位图;c:SWI较正后相位图 箭头：PVS

1.2.2 手术方法 所有患者均于全身麻醉下行常规开颅手术，将硬膜打开后立刻使用显微镜；将脑脊液缓慢释放以使得脑压下降，于显微镜下将蛛网膜进行锐性分离，应注意对侧裂血管的保护；当患者瘤内压充分降低后，沿胶质增生带或瘤周水肿带进行潜行分离，分离的同时采用脑棉片对脑组织进行保护，一直到完全切除肿瘤，彻底止血；对于少数大体积肿瘤，先采取部分切除后分离肿瘤边界的方式，直至手术结束；对分界不清的大体积肿瘤可采取瘤内切除、减压、再提起瘤壁沿周边胶质增生带分块切除。

1.2.3 观察指标 主要观察指标：①收集2组患者性别、年龄、受教育年限等信息并进行比较；②记录并比较2组患者手术时间以及术中出血量；③观测患者肿瘤部位、并测量肿瘤大小；④比较2组患者病理级别以及癫痫、慢性颅内压增高等并发症的发生情况；⑤采用Logistic回归分析胶质瘤患者术后PVS改变的影响因素。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较

观察组患者年龄高于对照组，且组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)；2组患者性别比例以及受教育程度差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 2组手术时间、术中出血量比较

观察组患者手术时间较对照组明显延长，术中出血量明显增加，2组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者手术时间、术中出血量比较±s)

2.3 2组患者肿瘤部位、肿瘤大小比较

观察组中肿瘤位于左侧、右侧大脑半球的患者与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组中肿瘤小于40.0 cm3和大于等于40.0 cm3的患者数与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 2组患者病理级别、并发症情况比较

观察组中高级别胶质瘤患者所占比例高于对照组，2组比较差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组中出现及未出现并发症的患者数与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 2组患者肿瘤部位、肿瘤大小比较[例(%)]

表4 2组患者病理级别、并发症情况比较[例(%)]

2.5 胶质瘤患者术后PVS改变影响因素的Logistic回归分析

多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、肿瘤部位、肿瘤体积病理级别以及并发症的发生情况与胶质瘤患者术后PVS改变发生显著相关(P<0.05)，见表5。

表5 胶质瘤患者术后PVS改变影响因素的Logistic回归分析

3 讨论

PVS指脑穿通血管周围的间隙，其外层为由单层软膜细胞组成，内层为血管外膜，其中充满组织间液。PVS随着血管树一直延伸至毛细血管水平，胶质界膜与血管外层融合为盲端。PVS内液体的主要成分是组织间液、巨噬细胞和多种蛋白，包括白蛋白、载脂蛋白E、免疫球蛋白G、淀粉样蛋白P组分、乳转铁蛋白蛋白多糖等。关于PVS扩张的形成机制如下：①血管通透性增加；②组织间液循环受阻；③由于脑萎缩产生拉空现象等，病理学研究提示PVS扩张与脑萎缩相关[7-9]；④血管增粗扭曲，高血压者动脉搏动明显增强，使得穿支动脉发生扭曲拉伸，继而动脉外膜和脑实质间结合部位变得疏松，最终生成PVS。

近年来，扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular spaces，EPVS)与卒中的关系逐渐引起重视，EPVS被当前越来越多研究认为是脑小血管病的一种影像学改变。EPVS的形成与血脑屏障通透性增加有关。完整的血脑屏障可以阻止血管内的液体大量进入脑组织。脑肿瘤术后完整的血脑屏障受到结构性破坏，血管内皮的紧密连接分子表达异常，从而导致液体从血管内渗漏，造成PVS增多、加大。PVS扩大或增多能够诱发明显的占位效应，进而导致一系列非特异的临床表现，包括头痛、眩晕、注意力或者记忆力减退、视力改变、眼球运动障碍、四肢无力及共济失调[10-12]。EPVS是脑梗死自发性出血转化的危险因素。此外，EPVS的存在很可能会加重缺血性卒中以及颅脑完整结构破坏者(如脑外伤和颅脑手术者)的炎性损伤，从而导致出血转化的发生。

年龄较轻的患者其术后PVS以及预后往往优于高龄患者，本研究即发现，观察组患者年龄明显高于对照组，提示胶质瘤患者术后PVS改变的发生受到患者年龄的影响。国外学者研究指出，处于颅内不同位置的胶质瘤患者，其脑功能的损伤程度也是不同的，具体表现在发生于左侧额叶胶质瘤患者其记忆力、注意力以及计算能力等方面均较发生于右侧额叶患者更差，且临床症状普遍更为严重[13-14]。在本研究中，观察组中肿瘤部位位于左侧大脑半球的患者所占比例明显高于对照组。本研究采用多因素Logistic回归分析，结果显示胶质瘤患者肿瘤体积与肿瘤位置与术后PVS改变的发生呈显著正相关，说明肿瘤体积大、肿瘤位于左侧大脑半球的患者脑功能更容易受损，越容易发生术后PVS改变。小胶质细胞运动与PVS变化关系密切，提示小胶质细胞与肿瘤血管间存在相互作用[15-16]。小胶质细胞显著减少或者实施贝伐单抗和DC101抗血管治疗均能够减少肿瘤血管的发生，同时减少PVS的数量。而且，血管周围的脑肿瘤血管的入侵成为胶质瘤转移或者复发的空间，即其周围空间可以为肿瘤浸润导管提供便利[17-18]。

有学者提出，由于胶质瘤具有侵袭性的生长方式，病理级别为高级的胶质瘤患者瘤体生长速度较低级别快，这类患者疾病进展速度快且脑损伤程度及临床症状均较为严重[19-20]。缺氧、缺血性损伤可增加胶质瘤细胞的集落形成能力和胶质瘤细胞的转移，而且能使肿瘤细胞标志物更加显著[21-22]。本研究结果与上述结论相一致，即高级别胶质瘤患者发生术后PVS改变的可能性明显高于低级别的胶质瘤患者。此外，观察组出现癫痫、慢性颅内压增高等并发症的患者所占比例明显高于对照组，分析上述并发症引起术后PVS改变的原因可能如下：癫痫反复发作能引起海马区神经元坏死或缺失，神经元缺失可造成邻近神经元间突触连续性中断并降低连接强度，最终损伤患者的脑功能；慢性颅内压增高可能引起胶质瘤患者脑组织长期低灌注，进而持续下调其脑整体功能，最终导致术后PVS改变。

此外，PVS与围术期血压的剧烈波动有密切联系，即PVS可能与脑小血管病变或功能状况间存在密切相关性[23-24]。尤其是基地节区的PVS状况能够作为血管病理生理状况的标志物。而且，围术期深部脑组织微量出血与PVS的标记物(例如：白质高信号或者腔隙数量)相关，而脑叶微出血与PET淀粉样沉积表现亦相关，脑微出血的发生表明脑实质缺血性或出血性损伤。最近有研究表明，扩大或者增多PVS是脑缺血性病变的独立危险因素[25]。

综上所述，高龄、肿瘤位于大脑左侧、肿瘤体积大、病理严重以及术后发生癫痫、慢性颅内压增高等并发症是影响胶质瘤患者术后PVS改变的危险因素，应对上述人群进行密切观察并尽早采取相应措施。

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