腹水量对卵巢癌治疗的预测价值研究

2018-06-04朱伟年徐亚平

中国妇幼健康研究 2018年5期

朱伟年,徐亚平

(1.浙江省长兴中医院超声科；2.妇产科，浙江长兴 313100)

卵巢癌是临床上较为常见妇科恶性肿瘤之一，其在我国发病率及致死率呈明显的上升趋势。卵巢癌早期因病变较为隐匿，不易发现，多数患者在发现后已经处于晚期[1]。目前初次肿瘤细胞减灭术联合辅助化疗是治疗卵巢癌的主要方法。晚期卵巢癌患者常见的并发症有癌性腹水。研究发现，腹水量增加与癌症复发有关，分化程度、临床分期以及腹膜受累均会导致腹水量增加[2-3]。但腹水量与卵巢癌治疗预后的关系尤其是长期生存的关系研究报道较少。本研究旨在探讨腹水量对卵巢癌患者经初次肿瘤细胞减灭术联合辅助化疗后的生存情况，以期为临床资料卵巢癌提供依据。

1研究对象与方法

1.1研究对象

收集2010年1月至2012年10月在浙江省长兴中医院接受治疗的卵巢癌患者134例，国际妇产科协议(the international federation of gynecology and obstetrics，FIGO)分期为Ⅱ期及以上，所有患者均接受初次肿瘤细胞减灭术以及术后采用全身经脉联合化疗治疗。入选对象年龄35～70岁，平均(47.26±6.98)岁；分化程度：低分化(G3)77例，中分化(38例)，高分化19例；病理类型：浆液性癌71例，黏液性癌19例，腺癌24例，透明细胞癌20例；FIGO分期：Ⅱ期13例，Ⅲa/b期48例，Ⅲc期64例，Ⅳ期9例。纳入标准：①病理组织及临床检验确诊为Ⅱ期及以上卵巢癌且单纯手术无法完全切除病灶组织；②为原发性卵巢癌，为初次接受治疗；③无其他肿瘤病史或者并发的恶性肿瘤，未经放化疗治疗；④未出现心、脑、肝、肾等重要器官病变或者功能障碍；⑤无血液系统疾病或者代谢紊乱综合征；⑥能耐受肿瘤细胞减灭术以及后续化疗；⑦临床统计资料完整且知情同意。排除标准：①非原发性卵巢癌，年龄在70岁以上者；②合并有其他肿瘤、心脑血管疾病等；③患者不能耐受手术治疗；④临床资料不完整或者失访。

1.2治疗方法

所有患者均为首次接受肿瘤细胞减灭术治疗，术中留取腹腔冲洗液，手术切除范围主要有全子宫、双附件、大网膜、盆腹腔肿瘤病灶同时切除盆腔以及腹主动脉周围淋巴结，对于黏液性卵巢癌同时需要将阑尾切除。术后根据患者临床高危因素接受全身静脉化疗6～8个疗程，每次化疗的时间间隔为21～28d。所有患者均与术后2周后行化疗方案，采用卵巢癌一线化疗方案。针对不同患者化疗方案不同：主要有TC(紫杉醇175mg/m2+卡铂300mg/m2)静脉化疗，TC+TP(紫杉醇175mg/m2+顺铂70mg/m2)腹腔静脉联合化疗、DC(多西他赛35mg/m2静滴1、8d联合卡铂300mg/m2静滴第2～4d)静脉化疗方案、PC(顺铂70mg/m2+环磷酰胺40mg/m2)静脉化疗。

1.3资料收集

主要收集患者临床资料有：年龄、分化程度、FIGO分期、病理类型、残留病灶(完全切除或者R0、残留病灶<1cm、残留病灶≥1cm)、原发癌直径大小(<5cm、5～10cm以及≥10cm)。

1.4腹水量检测

腹水量以术中吸净的全部腹水量作为计算标准。所有入选对象均在术前取仰卧位，腹腔穿刺成功后将软管置于腹腔内，抽取腹水，而后行肿瘤细胞减灭术。因正常人体内含有腹水在200mL以下，因此按照腹水量是否高于200mL分为按照腹水量有无分为低腹水组(A组)和高腹水组，入选的所有患者腹水量的中位数为1 003mL(范围173～2 511mL)，高腹水组根据腹水量中位数1 003mL分为<1 003mL组(B组)和≥1 003mL组(C组)。

1.5疗效评价

入选对象在治疗结束后行体格腹盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、计算机断层扫描(computed tomography，CT)以及彩超检查，同时根据实体瘤疗效评价标准实体瘤疗效评价标准(response evaluation crite-riain solid tumor，RECIST)对治疗效果进行评估：①肿瘤体积或者腹腔积液完全消失4周以上为完全缓解(complete response，CR)；②肿瘤体积缩小或者腹腔积液减少50%及以上且能够持续4周以上者为部分缓解(partial response，PR)；③肿瘤体积或腹腔积液在治疗结束后未出现任何变化则为稳定(stable disease，SD)；④肿瘤体积变大护着腹腔积液增多，病情出现恶化则为进展(progressive disease，PD)，治疗以CR+PR为有效，其中治疗后残余病灶直径在1cm以上则为减灭不满意，<1cm则为减灭满意。

1.6随访

定期对患者进行随访，采用电话以及门诊等形式了解患者的病情，术后1年内入选对象需要每月复查1次，术后2年内按照每3个月复查1次，术后3年则每半年复查1次。随访时间为6个月～60个月，中位随访时间为38个月。随访期间患者需要行妇科检查、B超检查以及血清肿瘤标志物检查等。

1.7统计学方法

采用SPSS 17.0数据处理软件以及Excel 2010进行数据处理，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，率之间多重比较采用杜养志法，采用Kaplan-Meier分析患者生存情况，采用Long-rank test分析曲线的差异，Cox比例风险模型对卵巢癌治疗后预后行多因素回归分析，所有数据均以P<0.05为有统计学差异。

2结果

2.1临床资料比较

134例患者经肿瘤细胞减灭术后经全身经脉化疗治疗后，CR患者31例，PR患者61例，SD患者33例，PD患者9例，CR+PR患者92例，治疗的总有效率为68.66%。不同腹水量组在FIGO分期、分化程度、病理类型、残留病灶、临床疗效患者比例方面存在统计学差异(均P<0.05)，见表1。C组年龄、FIGO分期、分化程度、病理类型、残留病灶、临床疗效患者比例与A组、B组比较，差异有统计学意义(χ2=7.289～18.927，均P<0.05)，B组FIGO分期、分化程度、残留病灶及临床疗效患者比例与A组比较，差异有统计学意义(χ2值分别17.335、9.467、7.921、8.775，均P<0.05)。

表1不同腹水量组临床资料比较n(%)

Table 1 Comparison of clinical data among groups with different amount of ascitesn(%)

因素A组(n=51)B组(n=46)C组(n=37)χ2P年龄(岁)5.0780.058 <5035(68.63)22(47.83)17(45.94) ≥5016(31.37)24(52.17)20(54.06)FIGO分期33.7370.000 Ⅱ期9(17.65)3(6.53)1(2.70) Ⅲa/b期27(52.94)16(34.78)5(13.51) Ⅲc期14(27.45)26(56.52)24(64.87) Ⅳ期1(1.96)1(2.17)7(18.92)分化程度14.1680.007 高分化10(19.61)7(15.22)2(5.41) 中分化 21(41.18)11(23.91)6(16.22) 低分化20(39.21)28(60.87)29(78.37)病理类型16.5390.011 浆液性癌 21(41.18)29(63.04)21(56.76) 黏液性癌10(19.61)7(15.22)2(5.41) 腺癌15(29.41)5(10.87)4(10.81) 透明细胞癌5(9.80)5(10.87)10(27.02)

因素A组(n=51)B组(n=46)C组(n=37)χ2P残留病灶15.3410.004 完全切除15(29.41)9(19.57)4(10.81) <1cm34(66.67)35(76.09)24(64.86) 未确定2(3.92)2(4.35)9(24.32)原发癌直径大小(cm)7.6870.106 <517(33.33)11(23.91)5(13.51) 5～1031(60.79)29(63.04)24(64.87) ≥103(5.88)6(13.05)8(24.32)临床疗效11.2120.004 CR+PR 43(84.31)30(65.22)19(51.35) SD+PD 8(15.69)16(34.78)18(48.65)

2.2生存分析

2.2.1 5年总生存率分析

研究显示，不同FIGO分期、分化程度、残留病灶、临床疗效及腹水量5年内生存患者例数之间存在统计学意义(均P<0.05)，见表2。采用Kaplan-Meier法分析显示，C组5年总生存率均显著低于A组、B组(Log rankχ2值分别为16.198、7.272，均P<0.05)，不同FIGO分期、分化程度、残留病灶及临床疗效5年总生存率存在统计学差异(Log rankχ2值分别为20.143、8.091、11.865、7.998，均P<0.05)，见图1。

表2不同腹水量组5年总生存率分析比较n(%)

Table 2 Comparison of 5-year overall survival rate among groups with different volume of ascitesn(%)

因素 5年总生存率[n(%)] 生存死亡χ2*PFIGO分期18.4450.000 Ⅱ～Ⅲa/b期29(47.54)32(52.46) Ⅲc～Ⅳ期10(13.70)63(86.30)分化程度19.2650.000 高、中分化28(49.12)29(50.88) 低分化11(14.29)66(85.71)病理类型0.2270.973 浆液性癌 21(29.58)50(70.42) 黏液性癌6(31.58)13(68.42) 腺癌7(29.17)17(70.83) 透明细胞癌5(25.00)15(75.00)残留病灶48.2570.000 完全切除23(82.14)5(17.86) 未完全切除#16(15.09)90(84.91)临床疗效14.2990.000 CR+PR36(39.13)56(60.87) SD+PD3(7.14)39(92.86)腹水量(mL)10.8840.004 <20022(43.14)29(56.86) 200～100 313(28.26)33(71.74) >100 34(10.81)33(89.19)

注：*卡方值为同一因素，生存/死亡例数在不同腹水量组之间的比较；#表示病灶残留<1cm以及未确定患者。

图1 Kaplan-Meier法分析不同腹水量5年总生存率的生存曲线

Fig.1 Survival curve of 5-year overall survival rate in groups with different volume of ascites by Kaplan-Meier analysis

2.2.2 5年内疾病无进展生存率分析

研究显示，不同FIGO分期、分化程度、残留病灶、临床疗效及腹水量5年内疾病无进展生存患者例数差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。采用Kaplan-Meier法分析显示，C组5年疾病无进展生存率与A、B组比较，差异有统计学意义(Log rankχ2值分别为11.198、5.272，均P<0.05)，不同FIGO分期、分化程度、残留病灶及临床疗效5年总生存率存在统计学差异(Log rankχ2值分别为10.143、12.091、13.885、8.912，均P<0.05)，见图2。

表3不同腹水量组5年内疾病无进展生存率分析比较n(%)

Table 3 Comparison of progression-free survival rate of patients with different amount of ascites in five yearsn(%)

因素5年内疾病无进展生存率[n(%)]生存死亡χ2*PFIGO分期16.8540.000 Ⅱ～Ⅲa/b期20(47.54)41(52.46) Ⅲc～Ⅳ期4(13.70)69(86.30)分化程度9.5570.002 高、中分化17(49.12)40(50.88) 低分化7(14.29)70(85.71)残留病灶30.6160.000 完全切除15(82.14)13(17.86) 未完全切除#9(15.09)97(84.91)临床疗效14.2990.000 CR+PR24(39.13)68(60.87) SD+PD0(7.14)42(92.86)腹水量(mL)8.7510.013 <20015(43.14)36(56.86) 200～1 0037(28.26)39(71.74) >1 0032(10.81)35(89.19)

注：*卡方值为同一因素，生存/死亡例数在不同腹水量组之间的比较；#表示病灶残留<1cm以及未确定患者。

图2 Kaplan-Meier法分析不同腹水量5年内疾病无进展生存率的生存曲线

Fig.2 Survival curve of progression-free survival within 5 years in groups with different volume of ascites by Kaplan-Meier analysis

2.3 Cox模型分析

以治疗后患者5年生存情况(生存为1，死亡为0)为因变量，以临床资料有统计学意义的因素作为自变量行Logistic回归分析，结果显示，FIGO分期(OR=2.994，95%CI：1.439～9.992，P=0.003)，分化程度(OR=2.341，95%CI：1.267～7.650，P=0.011)，临床疗效(OR=2.117，95%CI：1.140～6.771，P=0.009)，腹水量(OR=2.417，95%CI：1.232～8.414，P=0.007)为卵巢癌患者治疗后5年生存率的影响因素。

3讨论

3.1卵巢癌发生发展的相关危险因素

卵巢癌是女性生殖系统较为常见的恶性肿瘤之一，随着环境在不断变化以及生活、工作压力等影像，近年来该病有逐渐上升的趋势。由于卵巢位于盆腔较深部位，早期病变较为隐匿，多数患者在发现疾病时已经处于晚期，丧失了较为有效的治疗时机。目前，初始肿瘤细胞减灭术随后辅助以铂类以及紫杉醇等药物化疗是治疗晚期卵巢癌的标准治疗方案。目前对于Ⅰ期卵巢癌患者多采用全面分期手术，而对于Ⅱ期及以上患者采用肿瘤细胞减灭术具有较为理想的优势，需要指出的是本研究入选的13例Ⅱ期患者为已经生育，分化程度为中度分化且愿意接受肿瘤细胞减灭术的患者，符合初次肿瘤细胞减灭术的指标标准[4]，因此纳入研究之中。通过本研究显示，FIGO分期越大，患者预后效果越差，提示女性同胞需要定期到医院体检，及时发现病情、及时治疗，对于患者预后生存有重大意义。初次肿瘤细胞减灭术残留病灶的大小一直是被认为与治疗后复发以及术后采用辅助放化疗治疗的重要因素，尤其是晚期卵巢癌患者。以往研究报道指出，残留直径在2cm以下的患者术后复发率明显低于2cm及以上的患者[5]，而目前美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)实践指南已经明确残留病灶以1cm为界限，通过本研究发现134例卵巢癌患者有106例(79.10%)未能达到完全切除，其原因可能有以下几个方面：①与患者FIGO分期有关，134例患者中有121例(90.30%)患者为Ⅲ期及以上患者，其中Ⅲc～Ⅳ期患者有73例(54.48%)，FIGO分期越大，淋巴细胞转移以及浸润深度风险明显增加；②患者低分化患者例数较多，有77例(57.46%)；③从病理类型角度来看，71例患者为浆液性卵巢癌、20例为透明细胞癌，而研究报道发现浆液性卵巢癌和透明细胞癌患者预后差，其可能与其病灶边缘切除难度大有关。

3.2腹水量与卵巢癌相关临床特征因素的关系

正常人体内腹腔有少量液体，对肠道起到润滑的作用。但当各种原因引起腹腔内产生和吸收失衡，导致腹腔内液体超过一定后便出现腹水。腹水是卵巢癌常见的并发症之一，尤其是Ⅲ、Ⅳ期患者[6]。研究显示，腹水增加了卵巢癌上皮性癌的复发[7]，当腹水量>1 000mL为卵巢上皮癌复发的重要因素[8]；另有研究发现，组织分化程度、临床分期以及腹膜受累与腹水量增加有关，因此减少腹水量，尤其是晚期卵巢癌患者腹水是延长患者生命以及改善患者生活质量的重要保证[9]。需要指出的是，目前腹水量与卵巢癌患者预后，尤其是与初次肿瘤细胞减灭术联合辅助化疗的预后关系研究报道较少。本研究通过术中抽取并测量卵巢癌患者术中腹水，并按照腹水量含量进行分组，结果显示，腹水量超过1 003mL患者年龄、FIGO分期、原发癌直径大小均显著大于腹水量<1 003mL患者以及无腹水量患者组，且未完全切除、低分化患者例数也显著高于腹水量小于1 003mL患者以及无腹水量患者组，提示腹水量增加与FIGO分期、病灶残留、分化程度等有关，这与以往的研究报道基本一致，也进一步说明卵巢癌患者尽早诊断、及时治疗的重要性。

3.3腹水量与卵巢癌患者治疗后远期生存之间的关系

腹水量与卵巢癌治疗效果以及预后的关系研究报道较少。通过本研究发现，腹水量>1 003mL患者总有效率患者19例(14.18%)，明显低于腹水量<1 003mL患者(22.39%)以及无腹水量患者组(32.09%)，提示腹水量>1 003mL影响患者近期治疗效果。治疗后对患者进行随访发现，腹水量<1 003mL患者5年内总生存率、疾病无进展生存率均显著低于腹水量<1 003mL患者以及无腹水量患者组，采用Cox模型比例分析显示，腹水量与患者预后有关。值得提出的是，本研究进一步探讨了不同腹水量组与临床因素对5年生存率的影响，通过研究显示，Ⅲc～Ⅳ期、低分化、未完全切除病灶以及临床有效(CR+PR)患者在不同腹水量组中5年生存率存在显著差异，采用Kaplan-Meier法分析显示也存在显著性差异，提示FIGO分期大、分化程度低、病灶切除不完全结合腹水量大，患者预后生存率明显降低，但不同腹水量组FIGO分期小、分化程度高、病灶切除完全患者5年内生存率无明显差异，笔者认为FIGO分期大、分化程度低、病灶切除不完全与腹水量增加有关。Szender等[10]的研究显示，FIGO各分期患者10年内生存率均存在显著差异，笔者认为其可能的原因有：①Szender等的随访时间较本研究长且病例数多，其研究的深度值得本团队学习；②Szender等的研究主要针对患者预后，其前期的治疗方法以及入选对象，临床分期等均与本组有一定出入，这可能也是导致研究结果并不一致的原因；③本研究虽未证实FIGO各分期均存在生存率差异，但是无腹水组患者生存例数要高于其他两组，此外本研究也探讨了病灶残留、分化程度在不同腹水量组中的生存情况。

综上，当腹水量≥1 003mL时卵巢癌患者预后差，FIGO分期大、分化程度低、病灶切除不完全是进一步导致生存率降低的关键因素。

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