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腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术对AMH影响的Meta分析

2018-06-04洪安澜马彩玲

中国妇幼健康研究 2018年5期
关键词:异位囊肿储备

洪安澜,杨 丽,马彩玲,袁 琳

(1.南方医科大学临床医学研究院,广东 广州 510515;2.新疆医科大学第一附属医院妇科,新疆 乌鲁木齐 830054)

卵巢子宫内膜异位囊肿是最常见的内异症,占17%~44%[1]。目前,腹腔镜是子宫内膜异位症诊断的“金标准”,但手术是否会损伤正常卵巢组织,其对卵巢储备功能是否造成影响仍存在争议[2-3]。近年来,抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH)在评估卵巢储备功能方面的作用备受关注[4]。国内外大量研究证明,血清AMH水平是评估卵巢储备功能的一个良好指标[5-7]。越来越多研究证实AMH可以对卵巢储备做出精确评价,由于不受下丘脑-垂体-卵巢轴调节的影响[8-9],其稳定性和非周期依赖性给临床检测带来了很大的方便,具有重要临床应用价值。AMH能够早期的预测卵巢的轻微损害,以预测并评估各种可能使卵巢功能受损的情况。鉴于卵巢子宫内膜异位囊肿的高发病率,临床上腹腔镜囊肿剥除手术尤为常用,而手术是否会对卵巢功能造成损伤,对有生育期望的患者该如何选择治疗方案等问题是需要我们临床医生关注的问题。

目前已有大量研究利用AMH为指标评估腹腔镜子宫内膜异位囊肿剥除术对卵巢储备功能的影响,但多为单中心、小样本的研究,更多的为回顾性研究。因此我们有必要将腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术对血清AMH水平影响进行系统评价和荟萃分析,以期为临床提供循证医学证据。

1资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1研究类型

腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术对血清AMH水平影响的随机对照试验及前瞻性队列研究。文种限中英文。

1.1.2研究对象

子宫内膜异位症临床分期采用1985年美国生殖学会(American Fertility Society,AFS)提出的修正分期法,需腹腔镜或剖腹探查确诊。不受患者年龄、种族、国籍的限制。

1.1.3干预措施

子宫内膜异位症患者行腹腔镜下卵巢囊肿剥除术。

1.1.4结局指标

患者子宫内膜异位囊肿的术前、术后AMH (ng/mL)水平。

1.2 排除标准

①研究方法不是随机对照试验及前瞻性队列研究,未说明分组或试验方法;②研究对象排除卵巢恶性肿瘤患者,及手术禁忌症的患者;③入选前3个月和术后使用激素类药物;④有卵巢早衰征象的(诊断标准:年龄在40岁以下超过3个月经周期无月经来潮,月经周期第3天抽取静脉血至少两次不同日血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)>40IU/L,雌二醇(estradiol,E2)<25pg/mL;⑤既往卵巢手术史者;⑥重复报道,结局指标资料不详细的文献。

1.3 检索策略

计算机检索:PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、CNKI、Wanfang data,查找有关腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术对血清AMH水平影响的研究,检索时限均为从建库至2017年3月。英文检索词包括:anti-Mullerian hormone, endometriosis, endometrioma,laparoscopy, cystectomy, excision, ovarian reserve。中文检索词包括:抗苗勒氏管激素,卵巢子宫内膜异位囊肿,腹腔镜囊肿剥除术,卵巢储备功能。以PubMed和CNKI为例,具体检索策略如下。

PubMed检索策略:

#1anti-Mullerian hormone OR AMH

#2endometriosis OR endometrioma

#3 laparoscopy OR laparoscope OR laparoscopic surgery OR cystectomy OR excision

#4ovarian reserve

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

CNKI检索策略:

#1抗苗勒氏管激素 OR AMH

#2卵巢子宫内膜异位囊肿 OR 巧克力囊肿OR 子宫内膜异位症

#3手术治疗 OR 腹腔镜卵巢囊肿剥除术 OR 囊肿切除数

#4卵巢储备功能

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.4文献筛选与资料提取

由两名评价员独立进行文献的筛选、纳入研究的方法学质量评价、数据的提取、并进行交叉核对,如遇分歧由第3位研究人员协助解决,缺乏的资料尽量与原作者联系索取。

1.5文献质量评价

队列研究质量评价采用Newcastle-Ottawa Scale(NoS)标准[10],满分为9分,我们从以下三方面进行评分:①病例组(暴露组)和对照组(非暴露组)研究对象的选择;②病例组和对照组的可比性:③暴露(结果)的确定。为了适应本研究质量评价,我们将NOS标准进行了修改并将评分细化:①研究对象的选择为三分(疾病定义是否正确,病例选择是否有代表性,是否有选择偏倚);②病例组的可比性分配为四分(包括患者年龄超过40岁,囊肿大小超过5cm,术前血清AMH超过3.1ng/mL,囊肿单侧和双侧);③结果为两分(数据全面,随访至少3个月)。评分为小于6分时视为B类(次等)文献。其余均视为A类文献。

1.6统计学方法

采用Cochrane提供的RevMan 5.2 软件[11]进行Meta分析。计量资料采用均数差(SMD),计数资料采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量,二分类变量采用优势比(OR)及其95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采取χ2检验。当各研究间有统计学同质性时(P>0.1,I2<50%),采用固定效应模型进行Meta 分析;如各研究间有统计学异质性(P<0.1,I2>50%),分析其异质性来源时,对可能导致异质性的因素进行亚组分析,若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时,采用随机效应模型进行分析。

2结果

2.1文献检索结果与纳入研究的基本特征

初检出相关文献274篇,其中英文202篇,中文72篇。通过阅读文题、摘要和全文排除263篇,最终共纳入14个前瞻性队列研究[12-25],均为英文文献,共477例患者。文献检索流程及结果见图1,纳入研究的基本特征详见表1。

图1 文献筛选流程及结果

纳入文献年份研究例数(n)患者年龄(岁)BMI(kg/m2)最小囊肿直径(cm)囊肿直径(cm) 囊肿方位 单侧双侧随访(月) 分级 ⅠⅡⅢⅣLee [12]20111329.90± 4.5019.20± 1.30≥4.04.80±1.401303Ercan [13]20104728.00±4.4724.60±3.84≥4.56.70±0.9133 141----Biacchiardi[14]201143 34.20±5.4021.40±3.10-3.70±1.1033 109-7 26 10 Ercan [15]20113629.40±4.6023.40± 1.20≥4.05.20±1.4036030025 11 Hirokawa [16]20113833.80± 4.7020.10± 2.30-6.40±2.2020181----Kitajima [17]20111930.00-40.00-≥4.06.70±1.901903----Hwu[18] 20113131.14 ±3.96-≥3.0-3103----Kwon[19] 20146831.72± 5.7120.52 ±2.58-6.00±2.3042263----Chen[20] 20144030.38 ±5.1320.44 ±2.55≥5.07.70±3.6624161----Ergun [21]20152628.39± 6.7624.22±1.20≥3.05.96±1.9816103----Vignali [22]20152233.00±6.1722.00±3.18--101212006 16 Mostaejeran[23]20152028.90±5.00-----115 18 Kashi [24]20177029.66±5.5622.52±3.18≥3.06.00±2.2045256----Kim[25]20175930.5 0±0.6020.50 ±0.40-4.90±0.20283131643

表2 队列研究的方法学质量评价

2.2 Mata分析结果

2.2.1单侧或双侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH值对比

12个研究[12-22,25]比较了腹腔镜下单侧或双侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH值,各研究间存在统计学异质性(P<0.00001,I2=91%),随机效应模型Meta分析结果显示,术后AMH值较术前明显下降[MD=-1.26,95%CI(-1.64,-0.87),P<0.00001] 。我们按照术后1个月和术后3个月AMH下降值分为2个亚组进行分析结果显示术后1个月和术后3个月AMH值较术前均明显下降(Z=3.57,P=0.0004;Z=5.22,P<0.0001),见图2。

图2单侧或双侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH (ng/mL)值对比的Meta分析

Fig. 2 Meta-analysis on preoperative and postoperative AMH (ng/ml) comparison in unilateral and bilateral endometriosis

2.2.2单侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH 值对比

5个研究[12,15-17, 21]比较了腹腔镜下单侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH值,各研究间无统计学异质性(P=0.47,I2=0%),固定效应模型Meta分析结果显示,术后AMH值较术前明显下降[MD=-1.02,95%CI(-1.48,-0.57),P<0.0001] 。我们按照术后1个月和术后3个月AMH下降值分为2个亚组进行分析结果显示术后1个月和术后3个月AMH值较术前均明显下降(Z=3.19,P=0.001;Z=2.55,P=0.01),见图3。

图3单侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH (ng/ml)值对比的Meta分析

Fig.3 Meta-analysis on preoperative and postoperative AMH (ng/ml) comparison in unilateral endometriosis

2.2.3双侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH值对比

6个研究[13,16,19-21,25]比较了腹腔镜下双侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH值,各研究间存在统计学异质性(P<0.00001,I2=92%),随机效应模型Meta分析结果显示,术后AMH值较术前明显下降[MD=-1.09,95%CI(-1.78,-0.39),P<0.00001] 。我们按照术后1个月和术后3个月AMH下降值分为2个亚组进行分析结果显示,术后1个月AMH值变化无统计学意义(Z=1.79,P=0.07);术后3个月AMH值较术前均明显下降(Z=2.40,P=0.02),见图4。

图4双侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH (ng/ml)值对比的Meta分析

Fig.4 Meta-analysis on preoperative and postoperative AMH (ng/ml) comparison in bilateral endometriosis

2.3.4子宫内膜异位囊肿的术后随访≥6个月的AMH值

3个研究[14,22-23]比较了腹腔镜子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH值,各研究间存在统计学异质性(P=0.002,I2=84%),随机效应模型Meta分析结果显示,术后AMH值较术前明显下降[MD=-1.51,95%CI(-1.87,-1.15),P<0.00001] ,见图5。

图5子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH (ng/ml)值对比的Meta分析

Fig. 5 Meta-analysis on preoperative and postoperative AMH (ng/ml) comparison in endometriosis

2.4发表性偏倚分析

漏斗图分析结果显示:单侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH值对比的漏斗图集中在图形上部,左右基本对称,表明存在发表偏倚的可能性较小,见图6。而双侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH值对比不对称,表明其存在发表偏倚可能性较大。

图6单侧子宫内膜异位囊肿的术前术后AMH值对比的漏斗图

Fig. 6 Funnel plot comparison of preoperative and postoperative AMH values for unilateral endometriosis

3讨论

3.1 AMH与女性卵巢储备

卵巢储备功能定义为女性潜在的生育功能,反应出妇女卵子和甾体类激素产生的能力。在辅助生殖领域,卵巢储备是决定治疗方案成功的关键因素之一。虽然年龄、 FSH、抑制素B、E2和窦状卵泡计数(antralfollicle count, AFC)等可评价卵巢储备,但由于这些指标的局限性,预测效果尚不令人满意,我们在临床上亟待需要用一种简便而可靠性高的方法来预测卵巢储备功能。近年来,AMH因其在评估卵巢储备功能方面的稳定性和精准性,受到各国学者对其在生殖领域的作用进行了广泛研究。

AMH在女性体内仅由颗粒细胞分泌,在卵巢组织有特异表达方式,其水平的高低可有效反映初级卵泡数目[26],是用来评估卵母细胞储备功能的良好指标。同时,AMH还有调控卵泡的作用,通过对卵泡发育及成熟情况的对比分析来预测卵巢储备的效果,这种预测功能对于妇产科的发展具有重大指导意义。对育龄女性其血清的AMH水平相对更加敏感。其比FSH、抑制素B、E2和AFC评估卵巢储备能力更特异,因为AMH在分泌过程中并不参与下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的相关反馈。Fanchint等[27]和Lamarca等[28]研究证实AMH与体内其它激素如FSH、LH及抑制素B无关,在整个月经周期AMH水平的波动极小,呈相对稳定状态,故AMH在辅助生殖技术中能更准确有效的评估卵巢储备能力。Gnoth等[29]最新研究结果示AMH预测卵巢储备能力减退的敏感性为97%。另有研究者表明,在AMH、AFC等指标中AMH是唯一可预测妊娠结局的一项指标[30]。

3.2 AMH与卵巢子宫内膜异位囊肿

卵巢子宫内膜异位囊肿多见于25~45岁女性,发病率为10%~15%[31],以较少生育、较晚生育的女性为主要发病群体[32]。由于该疾病患者的生育要求较突出,其卵巢功能保留的意义远超过其他疾病。目前腹腔镜是子宫内膜异位症诊断的“金标准”,同时腹腔镜卵巢囊肿剥除术也是治疗巧囊的一线疗法,但部分生殖助孕医学专家更建议使用穿刺引流术等保守治疗以保护卵巢功能。虽然缺少大量前瞻性的试验,但目前的研究表明手术剥除巧囊比引流法和电凝法更易降低复发率和减少相关临床症状[33-34]。根据ESHRE指南,囊肿大于4cm建议行腹腔镜囊肿剥除术[35],但是手术是否会对卵巢储备造成影响仍存在争议。

目前已有大量研究将AMH作为指标,监测那些行腹腔镜巧囊剥除术患者,以评估手术对卵巢储备功能的影响。但大都为单中心、小样本的回顾性研究,结论较局限。为此,本文通过互联网全面检索有关腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术对血清AMH水平影响的所有文献,对所有符合纳入标准的临床研究,用Meta分析的方法进行系统评价,希望通过增大样本量来提高结果的可靠性,为临床医生在选用AMH作为预测卵巢功能指标及腹腔镜手术治疗巧囊方面提供重要证据支持,为患者获得满意的疗效提供理论保障。

结合国内外文献,本Meta分析纳入了14个前瞻性队列研究。纳入的14篇研究均为前瞻性队列研究,质量评分多为6~7分,其中12篇研究为A类文献,2篇研究为B类文献。结果显示:腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后血清AMH较术前明显下降,差异有统计学意义。我们进行亚组分析,分别将单侧和双侧巧囊经腹腔镜下囊肿剥除术后进行Meta分析,结果示:术后血清AMH均较术前下降。

不同研究术后随访时间不同,大多数研究术后随访3个月,只有Ercan2010[13]随访到术后9个月,Vignali 2015[22]随访到术后12个月,可能对于有生育要求的女性来说,术后的卵巢功能变化可能比手术更值得关注,本Meta分析结果可见,术后3个月血清AMH均较术前明显下降。为了观察术后远期卵巢功能恢复情况,判定是否随着时间推移,卵巢功能有所恢复,我们将随访≥6个月的研究作一Meta分析,结果示血清AMH仍较术前下降,这表明受损的卵巢储备在6~9个月无法恢复。然而,图2可见异质性I2=91%较高,术后随访时间的不同也可能是异质性的主要来源。

为了评估不同部位巧囊对血清AMH水平的影响,本研究进行亚组分析,分别统计单侧与双侧囊肿术后AMH水平的变化。研究显示术后血清AMH均较术前下降。且双侧手术[MD=-1.09,95%CI(-1.78,-0.39)]较单侧手术[MD=-1.02,95%CI(-1.48,-0.57)]对血清AMH水平的影响似乎更显著。分析其可能原因为疾病本身因素和手术因素。因内异症病灶呈侵入性生长,导致绝大多数巧囊囊肿壁分层不清楚,手术剥离囊壁时,囊壁撕脱后仍有部分正常卵巢组织被带走,造成原本的卵巢组织减少是降低卵巢储备最主要的原因。对于如何在手术过程中最大程度的降低对卵巢储备功能的影响,如何选择治疗方案以提高生育能力等问题是目前妇产科医生面临的严峻问题。研究表明,从卵巢储备功能开始下降到卵巢衰竭约需至少1年,其衰退是一种渐进性发展的过程,故早期准确评估卵巢储备功能,及时给予合理措施如人工周期可延缓卵巢功能的衰竭。同时,内异症患者选择手术治疗时,要采取适合的卵巢保护方法,减少手术对患者卵巢的破坏,以延长育龄女性的生育年龄。

本Meta分析尚存在一定的局限性:①研究结果存在异质性。不同研究间术者的手术程度对研究结果可能有影响,这可能是异质性的一个重要来源。术后随访时间及随访的依从性有一定影响。但大多数原始文献对此未进行意向性治疗分析。②测量AMH结果采用的实验室方法不统一。③纳入研究的方法学质量欠佳,且样本量有限,故在今后临床研究应注意以下几点:①需要开展前瞻性的大样本RCT,特别是多中心RCT。尽可能使用盲法,详细描述随机方法,隐藏方法等。②由于医疗伦理道德方面的原因,设计和实施RCT在世界范围内都显得很困难。今后的临床对照试验应尽量增大样本量,详细并规范地报道结果数据,对文献进行严格的质量评价减少偏倚产生。③测量方式在一定程度上应尽量统一,这样才能得到更为可靠的结论并用于指导临床工作。④对术后远期卵巢功能变化趋势的研究应扩大样本进行大宗病例研究,详尽记录长期随访结果以利于进一步评估其远期疗效。

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