UtA-PI、MAP和PLGF对不同孕期子痫前期诊断意义

季建生，汪锋平

(衢州市人民医院产科，浙江 衢州 324000)

妊娠期高血压疾病是妇女妊娠期尤其是高龄产妇较为常见的特发性的多脏器损伤性疾病，是导致孕产妇和围产儿病死率的主要原因。目前认为，子宫螺旋动脉重铸障碍以及有害因子进入母体血液循环是导致妊娠高血压疾病发生发展的病理基础[1]。国内外学者将寻找诊断妊娠高血压疾病的指标作为研究重点，其中胎盘生长因子(placenta growth factor，PLGF )成为部分欧洲国家筛查子痫前期 (pre-eclampsia，PE)的辅助诊断指标[2]。国外学者也针对子宫动脉搏动指数(uterine arterial pulsatility index，UtA-PI)、平均动脉压( mean arterial blood pressure，MAP)在孕12、22、32及36周对PE的诊断价值，发现孕32、36周UtA-PI、MAP联合母体因素对PE的诊断价值较高[3-4]，但国内对于采用妊娠不同阶段PLGF、MAP及UtA-PI对PE的诊断研究报道较少。本研究旨在探讨上述三种指标对妊娠高血压疾病的诊断价值，尤其是在整个孕期哪一阶段检测最有价值做了探讨，以期为临床有效筛查妊娠高血压疾病提供依据。

1资料与方法

1.1临床资料

选择2014年5月至2016年6月在衢州市人民医院产科建卡的孕妇828例，建卡时孕周为9～11周，平均(9.67±0.49)周，年龄在23～36岁，平均(28.24±1.97)岁，其中742例为初产妇，86例为经产妇，所有均为单胎妊娠。既往未出现高血压、糖尿病、心脏病、系统性红斑狼疮、HELLP(注释：HELLP综合征主要是以溶血(hemoysis)、肝转氨酶升高(elvated liver enzymes)、血小板减少(low platelets)为特点，是妊娠高血压最为常见的并发症，综合征、高血脂以及肝肾不全疾病等症状，所有孕妇均在本院定期行产科检查并且在我院分娩。828例孕妇中发展为妊娠高血压疾病的73例，发生率为8.81%，73例患者中32例为妊娠期高血压(gestational hypertension，GH)，41例为PE，确诊时孕周在31～42+6周，平均孕周(35.21±5.98)周。所有患者根据是否出现子痫前期分为三组，即正常妊娠组(NC组)755例，GH组32例，PE组41例。所有研究对象均在建卡签订知情同意书，并定期来我院接受产科检查，同时在我院分娩或者终止妊娠。所有入选对象孕周按照我院医师要求分为早期(11～13+6周)、中期(19～24+6周)、晚期(30～34+6周)。

1.2 GH与PE的诊断标准和纳入标准

GH的诊断标准为：妊娠20周以后新出现的高血压(收缩压在140mmHg或者舒张压在90mmHg及以上)，并于产后12周内恢复正常，尿蛋白呈阴性，少数患者可伴有上腹部不适或者血小板减少；PE的诊断标准为：妊娠20周后出现收缩压在140mmHg或者舒张压在90mmHg及以上，伴有尿蛋白300mg/24h或者随机尿蛋白呈阳性，伴有上腹部不适、头痛、视力模糊等症状。

纳入标准：①单胎、年龄在23～36岁；②于12周之前在我院建卡，并定期来院检查；③分娩或终止妊娠时间在32周以后；④依从性良好。另需要排除慢性高血压合并PE或者妊娠免疫系统疾病患者。

1.3方法

1.3.1一般临床资料收集

收集入选对象的基本临床信息，包括孕妇的年龄、孕周、孕产次、孕前体质指数(body mass index，BMI)、成功妊娠与不良妊娠结局(成功妊娠主要是指顺产与剖宫产，不良妊娠主要指新生儿窒息、胎膜早破、新生儿胆红素增高症、产后出血等)。

1.3.2血清PLGF的检测

采用时间分辨荧光分析法检测所有研究对象妊娠11～13+6周、19～24+6周以及30～34+6周血清中PLGF浓度。所有研究对象于清晨空腹抽取肘静脉血5mL，并置于不含有抗凝的试管中静置(冰上)，0.5h在低温离心机上以3 500 r/min离心10min，收集上清液并置于-80℃冰箱中保存备用，采用AutoDELFIA 1235全自动时间分辨荧光免疫分析仪检测PLGF的浓度。

1.3.3子宫动脉血流阻力检测

采用 GE Voluson E8彩色多普勒超声仪，经腹部超声检查，探头频率在2.5～5.0MHz。接受检查的所有对象需要适度膀胱充盈。检查时取平卧位，探头从子宫下段两侧肌层与盆壁之间找到两侧髂内动脉，而后从髂内动脉远端分支处找到两侧子宫动脉主干，获取至少连续3个心动周期以上的频谱图形后，仪器自动计算出UtA-PI。所有对象均于妊娠11～13+6周、19～24+6周以及30～34+6周至我院超声科接受超声检查。

1.3.4平均动脉压检测

采用3BTOA2型全自动化分析设备(Microlife公司，中国台北)检测所有研究对象的平均动脉压(MAP)。接受检测之前需要静坐休息5min，双臂同时进行血压记录，间隔6h内再次测量血压，取平均值，MAP=(收缩压+2×舒张压)/3 。所有对象均于妊娠11～13+6周、19～24+6周以及30～34+6周至我院门诊接受血压检测。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组患者一般临床资料比较

三组患者年龄、经产妇比例方面比较无显著性差异(均P>0.05)。NC组、GH组与PE组在分娩孕周、新生儿出生体重、妊娠结局方面比较有显著性差异差(P<0.05)，GH组与PE组在新生儿出生体重、妊娠结局方面差异有显著性差异差(均P<0.05)，见表1。

2.2 PE组与NC组MAP、UtA-PI及PLGF结果比较

研究结果显示，各孕周内，PE组PLGF(MoM值)与NC组比较，差异有统计学意义(t值在3.674、5.445、9.273，均P<0.05)；GH组、PE组孕30～34+6周MAP、UtA-PI及PLGF与孕19～24+6周、孕11～13+6周差异有统计学意义(t值分别为3.403、4.21、5.092、6.220、7.022、8.117、3.762、5.901、5.882、6.766、7.669、8.115，均P<0.05)，见表2。

表1 两组患者一般临床资料比较

注：与NC组比较，*P<0.05；与GH组比较，#P<0.05。

表2 PE组与NC组MAP、UtA-PI及PLGF结果比较

注：孕周内，与NC组比较，*P<0.05，与GH组比较，#P<0.05；相同组别，与孕11～13+6周比较，▲P<0.05；与孕19～24+6周比较，△P<0.05。

2.3不同孕周PE发生的相关因素分析

以是否为PE为因变量，以MAP、UtA-PI及PLGF为自变量行Logistic回归分析，结果显示，在孕11～13+6周时PLGF与PE的发生有关(P<0.05)；孕19～24+6周时，PLGF、UtA-PI为PE发生影响因素(P<0.05)；孕30～34+6周时，MAP、UtA-PI及PLGF与PE的发展显著相关(P<0.05)，见表3。

2.4 ROC曲线分析

采用ROC曲线分析显示，孕11～13+6周时，PLGF诊断PE的曲线下面积( area under curve，AUC)为0.706，95%CI为0.584～0.809，敏感度为70.26%，特异度为74.13%(图1A)。孕19～24+6周时，PLGF诊断PE的AUC为0.749，95%CI为0.634～0.849，敏感度为73.41%，特异度为78.66%；UtA-PI诊断PE的AUC为0.705，95%CI为0.591～0.819，敏感度为69.59%，特异度为73.66%(图1B)。孕30～34+6周时，PLGF诊断PE的AUC为0.776，95%CI为0.679～0.861，敏感度为76.28%，特异度为83.54%；UtA-PI诊断PE的AUC为0.735，95%CI为0.621～0.833，敏感度为71.27%，特异度为75.47%；MAP诊断PE的AUC为0.711，95%CI为0.582～0.802，敏感度为69.35%，特异度为73.72%；MAP、PLGF及UtA-PI三者联合诊断PE的AUC为0.922，95%CI为0.753～0.948，敏感度为90.11%，特异度为92.69%(图1C)。

表3 Logistic回归分析结果

注：图A为孕11～13+6周；图B为孕19～24+6周；图C为孕30～34+6周。

图1 ROC曲线分析

Fig. 1 ROC curve analysis (Fig. A：gestational 11-13+6weeks；Fig. B：gestational 19-24+6weeks；Fig. C：gestational 30-34+6weeks)

3讨论

3.1妊娠高血压与妊娠结局的关系

妊娠期高血压疾病是妇女妊娠期尤其是高龄孕妇特有的病症，占所有孕妇的5%～10%，严重者可能造成孕产妇以及围产儿的生命危险，目前临床上多数学者认为其发病机制为高血压引起孕产妇周围血管阻力增大，引起子宫和胎盘的血流速度降低、血流量相对减少，引起胎盘功能障碍。有报道指出，胎盘功能下降能引起胎儿心脏的代偿功能，主要包含心输出量的重新分配以及心肌代偿性肥大，进一步导致胎儿心脏的舒张功能和收缩功能出现异常改变[5]。PE主要为妊娠20周以后，临床表现蛋白尿、水肿、血压升高等症状，病情恶化会出现昏迷、抽搐、胸闷等症状，是诱发HELLP综合征、心脏病的危险因素。妊娠期高血压疾病为不良妊娠结局的危险因素，其可以诱发早产、剖宫产、新生儿呼吸窘迫症等，本研究发现GH患者分娩孕周以及新生儿出生体重与正常妊娠组比较无显著性差异(P>0.05)，而PE组患者上述两指标显著低于正常妊娠组(P<0.05)，PE患者不良妊娠结局发生率显著高于正常妊娠组，PE对不良妊娠结局的影响更大，这也证实了以往的研究报道。

3.2妊娠高血压患者妊娠结局与PLGF水平的关系

近年来，国内外学者将预测妊娠高血压疾病的指标作为产科研究的较为热门的课题。机体器官出现的小血管痉挛、血管内皮损伤以及局部组织缺血是导致妊娠高血压疾病发生发展的病理基础，有研究发现，子宫螺旋动脉重铸障碍以及胎盘有害因子进入到母体血液循环中是导致GH、PE发展的关键原因[6]。有学者将妊娠期高血压疾病称之为“胎盘病”，因此多数学者寻找与胎盘来源有关的指标，其中PLGF是近年来研究热点指标之一。PLGF是血管生长因子家族中的成员之一，可以特异性结合血管内皮生长因子-1及其可溶性受体-1，从而激活对滋养层细胞及内皮细胞的调节作用。有学者研究发现，孕期各阶段低浓度PLGF与妊娠高血压疾病的发生发展密切相关[7]。欧洲部分国家甚至将PLGF作为临床筛查子痫前期的辅助指标[8]。本研究发现，PE组孕11～13+6周、19～24+6周以及孕30～34+6周内血清中PLGF含量(MoM值)均显著低于同期正常妊娠组(P<0.05)，提示孕期检测PLGF可能有助于筛查PE。值得提出的是，Logistic回归分析中发现PLGF随着孕周的增加，其与PE的相关性更为显著(P<0.05)。采用ROC曲线绘制预测价值也发现孕30～34+6周检测PLGF对PE的预测价值更高，笔者认为，这一结果可能提示随着孕周的增加，血管内皮功能受损进一步加重，血清中PLGF降低量更为明显，发展为PE的风险可能明显增加。因此认为孕早期检测PLGF对于筛查PE有一定的作用。

3.3妊娠高血压患者妊娠结局与UtA-PI的关系

子宫动脉血流主要是反映子宫胎盘循环阻抗。研究显示，正常妊娠孕妇子宫动脉的血流阻力会下降，而子痫前期的孕妇则会出现子宫动脉血流阻力增加。研究发现，在妊娠8～12周，滋养层细胞对子宫螺旋动脉逐渐侵袭从而使螺旋动脉重铸，而被重铸后的血管内皮细胞被滋养细胞所取代，血管腔扩张，血管阻力下降，随着妊娠月份的增加，子宫动脉阻力指数下降，UtA-PI也在下降[9]。滋养层细胞侵袭子宫螺旋动脉这一过程基本在14～16周开始，而在24周之前基本完成，但是子痫前期孕妇因滋养层细胞侵袭较弱，导致子宫螺旋动脉重铸障碍， 对子宫螺旋小动脉侵蚀不够，管壁肌层不消失，仍具有弹性，导致血管阻力不下降或下降较少，胎盘循环仍然处于高阻状态。由此可见，在孕早期(孕11～13+6周)子痫前期孕妇子宫动脉血流与正常妊娠孕妇应该没有显著差异，本研究也证实了这一点。通过我们的研究发现，在孕19～24+6周内PE组UtA-PI与NC组之间差存在统计学差异(P<0.05)，提示这一阶段滋养层细胞侵袭螺旋动脉基本完成，子痫前期患者可能已经出现子宫螺旋动脉重铸障碍、子宫血流阻力指数增加、UtA-PI升高。通过Logistic回归分析显示，孕19～24+6周、30～34+6周UtA-PI与PE的发生密切相关(P<0.05)，这一结果提示，在孕早期检测UtA-PI对于预测PE的可能性较小，而从孕中期(即孕19～24+6周)检测UtA-PI对于预测PE有一定的作用。

3.4妊娠高血压患者妊娠结局与MAP的关系

MAP值的变化主要与机体细小动脉的痉挛性收缩程度有一定的关系，若细小动脉长期处于痉挛状态则可导致动脉玻璃样病变、血管外阻力增高、从而使舒张压升高、MAP增加。目前有研究发现，孕16～26+6周的孕妇中当MAP高于85mmHg时，其发展为妊娠高血压疾病的风险明显增加[1]。另有研究发现[10]，随着妊娠月份的增加，MAP明显增高，尤其是妊娠32周孕妇MAP对于PE的诊断具有一定的价值，且明显优于孕12周、22周孕妇。本研究发现，孕11～13+6周、孕19～24+6周孕妇中MAP在PE组、NC组之间无显著性差异(P>0.05)，分析原因可能为：①PE的病理基础是子宫螺旋动脉重铸障碍，引起血管内皮损伤，而血管内皮损伤引起动脉玻璃样变、导致血管阻力进一步增加，而这些是重铸障碍发生以后；②MAP的检测受到多种因素的影响，与母体体重、血压变化等有关，因此对PE的诊断也易出现误差。

3.5 MAP、PLGF及UtA-PI联合检测的意义

本研究对828例孕妇进行了3个阶段的MAP、PLGF及UtA-PI的检测，发现孕30～34+6周对上述各种指标的检测能够更好的检测PE的发生，其灵敏度、特异度均明显增高，对PE具有较高的诊断价值。但是需要指出的是，孕早期若出现PLGF显著降低，尤其是孕19～24+6周出现PLGF、UtA-PI异常，孕妇自身需要在饮食、日常生活、工作中注意预防。

综上，孕30～34周+6MAP、PLGF及UtA-PI诊断PE明显优于孕19～24+6周、孕11～13+6周，但早期PLGF降低对于早期筛查PE有一定价值，值得参考。

[参考文献]

[1]Guy G P,Ling H Z,Garcia P,etal.Maternal cardiac function at 35-37 weeks' gestation: prediction of pre-eclampsia and gestational hypertension[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2017,49(1):61-66.

[2]Sung K U,Roh J A,Eoh K J,etal.Maternal serum placental growth factor and pregnancy-associated plasma protein A measured in the first trimester as parameters of subsequent pre-eclampsia and small-for-gestational-age infants: a prospective observational study[J].Obstet Gynecol Sci,2017,60(2):154-162.

[3]Tayyar A, Krithinakis K, Wright A,etal. Mean arterial pressure at 12, 22, 32 and 36 weeks’ gestation in screening for pre-eclampsia[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2016, 47(5):573-579.

[4]O'Gorman N,Tampakoudis G,Wright A,etal.Uterine artery pulsatility index at 12, 22, 32 and 36 weeks' gestation in screening for pre-eclampsia[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2016,47(5):565-572.

[5]Lakhno I. Autonomic imbalance captures maternal and fetal circulatory response to pre-eclampsia[J]. Clin Hypertens,2017,23:5.

[6]沈永红,袁文慧,李俊英.子痫前期患者血清APN和sFlt-1水平与子宫螺旋动脉血流变化关系[J].中国妇幼健康研究,2016,27(1):35-37.

[7]高劲松,沈晶,蒋宇林,等.妊娠中期孕妇血清sFlt-1、PlGF水平及比值变化预测子痫前期发生的价值[J].中华妇产科杂志,2014,49(1):22-25.

[8]韩瑾,张蒙,许遵鹏,等.孕早期血清胎盘生长因子在妊娠期高血压疾病筛查中的应用[J].中国妇幼健康研究,2016,27(6):698-701.

[9]张秀群,关海兰. 孕早、中期血清β-HCG、sFlt-1、sEng联合子宫动脉多普勒搏动指数预测子痫前期的诊断价值[J].广西医科大学学报,2015, 32(3):448-450.

[10]Macdonald-Wallis C,Silverwood R J,de Stavola B L,etal.Antenatal blood pressure for prediction of pre-eclampsia, preterm birth, and small for gestational age babies: development and validation in two general population cohorts[J].BMJ,2015,351:h5948.