妊娠晚期母体血清中性粒/淋巴细胞比值与早产发生风险相关性研究

梁海英 夏金丝 张淼 徐若霆 黄启涛 钟梅

1江门市新会区妇幼保健院（广东江门 529100）；2南方医科大学第一临床医学院（广州510515）；3南方医科大学南方医院妇产科（广州510515）

早产（premature delivery）是常见的妊娠并发症，发生率约占5%～15%，死亡率高达15%，是导致围产儿死亡的主要原因。早产不仅增加新生儿NICU住院、肺发育不全、脑室内出血、坏死性小肠炎等发病风险［1］。有早产病史的儿童、青少年、成人罹患心血管疾病、代谢疾病、肿瘤等情况也显著升高［2］。由于早产的发病机制错综复杂，提前识别早产高危人群、降低早产发生率，尽早采取有效防止措施，对改善公共健康，提高医疗卫生效率有着重要意义。对早产危险因素的准确判断是预测早产发生的关键。目前国内外研究显示，30%～50%的早产与感染相关，最常见的病原体为革兰阴性细菌。感染时NO和过氧化物可引起胎盘滋养细胞凋亡增加，促进胎膜感染，进而影响胎盘功能。此外，炎性信号通路可导致宫缩发动，从而引起早产。部分文献报道了早孕/中孕期母体血清炎症相关标志物。如：血清C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、血常规白细胞、中性粒细胞数计数，在预测早产发生中的作用，结果显示该类指标单独应用时敏感度、特异度均不高，无法准确预测孕妇早产发生风险［3-5］。最近有文献提示母体外周血中性粒细胞/淋巴细胞比（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）与其他传统炎症指标相比，能更准确预测胎盘炎症和早产的发生［6］。但是目前相关研究较少，且存在样本量小、缺乏研究对象的部分临床特征等不足。本研究拟旨在探讨妊娠晚期母体的几种血清炎症指标（外周血白细胞、中性粒细胞数、淋巴细胞数、CRP、NLR）是否与早产风险因素相关及其临床价值。通过病例对照研究，以及运用SPSS 18.0软件对妊娠晚期母体几种炎症指标与早产相关性进行分析，评估不同炎症指标水平在预测早产危险因素时的作用，寻找能预测早产发生的潜在敏感的生物标记物，帮助临床工作者提前识别早产高危人群，尽早采取有效防治措施，具有非常重要的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2015年6月至2016年6月江门市新会区妇幼保健计划生育服务中心进行常规产前检查并在我院分娩的孕妇共200例。纳入标准：（1）单胎；（2）自然受孕；（3）有完整的病例资料。排除标准：流产病例；孕前合并心脏疾病、慢性高血压疾病、血液系统性疾病、甲状腺疾病、糖尿病、慢性肾病者或自身免疫性疾病。

1.2 观察项目收集的临床指标包括：（1）孕妇年龄、BMI、孕次、产次、孕周、分娩孕周，并记录住院后抽血检查的血细胞分析结果及CRP结果。白细胞正常参考范围（3.5～9.5）×109/L，中性粒细胞绝对值（N）正常参考范围为（1.8～6.3）×109/L，淋巴细胞绝对值（L）正常参考范围为（1.1～3.2）×109/L，并通过两者比值计算NLR；（2）妊娠期并发症发生情况及分娩结局：包括早产、胎膜早破、子痫前期等发生情况；抗生素、保胎药物使用情况；剖宫产、胎盘病理及新生儿体重。

1.3 研究方法及分组根据分娩时间分为早产组（100例）和非早产组（100例），分别比较两组孕妇晚孕期的几种血清炎症指标（外周血白细胞、中性粒细胞数、淋巴细胞数、CRP、NLR）水平与胎盘炎症相关性进行比较，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），计算曲线下面积（area under the curve，AUC）。根据约登指数兼顾敏感度和特异度确定有预测价值炎症指标的临界值，评估其对早产的评估应用价值。

1.4 统计学方法应用SPSS 18.0软件对数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以±s表示，两组间差异的比较采用t检验。计数资料以率表示，组间差异的比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征曲线，计算曲线下面积，分析不同血清学指标对胎盘炎症反应的预测价值。预后分析用Kaplan-Meier生存分析，评估不同炎症指标对于早产预测价值。采用多因素Logistic回归分析早产发生的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇一般资料的比较早产组孕妇的年龄、孕前BMI、孕次、产次、剖宫产率与足月组相比，两组间差异无统计学意义。早产组外周血白细胞、中性粒细胞数、CRP、NLR显著高于足月组。抗生素、保胎药使用率、胎膜早破、子痫前期、新生儿窒息发生率，低1 min、5 min Apgar评分显著高于足月组。见表1。

表1 研究对象临床特征及妊娠结局情况Tab.1 Comparison of demographic and clinical characteristics of the premature delivery and the control group ±s

表1 研究对象临床特征及妊娠结局情况Tab.1 Comparison of demographic and clinical characteristics of the premature delivery and the control group ±s

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2.2 分析不同血清炎症指标预测早产发生风险的临床价值根据ROC分析确定外周血白细胞、中性粒细胞数、CRP、NLR预测胎盘炎症发生发生的界值、敏感度和特异度。见表2。

表2 不同血清炎症指标对早产预测价值Tab.2 Comparison of the prognostic value of different serum inflammatory makers

2.3 NLR与早产预后分析（住院至分娩时间）将早产组按NLR、CRP值分为3组，NLR（+）同时CRP（+）定义为NLR ＞7及CRP＞1 5 mg/L。NLR（+）或CRP（+）定义为NLR ＞7或CRP＞15 mg/L。NLR（-）、CRP（-）定义为NLR＜7、CRP＜15 mg/L。Kaplan-Meier生存分析住院至分娩时间，结果显示：NLR（+）同时CRP（+）住院至分娩时间（2.3± 0.5）d；NLR（+）或CRP（+）住院至分娩时间（6.2± 1.7）d；NLR（-）、CRP（-）住院至分娩时间（14.3 ± 4.7）d三者差异有统计学意义。从生存函数曲线图可见NLR值阳性时住院至分娩时间明显缩短。见图1。

图1 Kaplan-Meier生存分析住院至分娩时间Fig.1 Kaplan-Meier survival analysis of length of stay

2.4 多因素分析对单因素分析差异有统计学意义的临床指标（子痫前期、胎膜早破、新生儿体重、外周血的白细胞＞14 G/L、中性粒细胞数＞11 G/L、CRP ＞15 mg/L、NLR ＞7）进行Logistic回归分析，结果显示，孕妇子痫前期（OR=2.366，95%CI为1.023～4.590）、胎膜早破（OR=2.354，95%CI为1.549～4.161）、NLR ＞ 7（OR=4.628，95%CI为2.771～6.290）、CRP ＞ 15 mg/L（OR=2.713，95%CI为1.142～8.263）均为早产发生的独立危险因素。

3 讨论

早产是现今各国家产科领域所面临的重要难题，同时也是严重的社会经济问题。由于高龄妊娠、妊娠合并症增多以及辅助生殖技术的发展等，国内外早产率有逐年增高趋势。据最新世界卫生组织（WHO）调查估计，全球早产率为5%～18%。早产是引起围产儿患病和死亡最主要的原因，每年1 500万早产儿中110万死于各种并发症［7］。随着围产医学的不断发展，早产儿尤其是极早产儿（胎龄24～27周）的生存率不断提高，但其围产期结局并未得到改善，呼吸窘迫综合征（RDS）、神经行为功能发育延迟、听力和（或）视力障碍等近远期并发症风险仍高。由于早产发生率逐年升高，找到能够早期、无创、敏感并且简便、经济的血清炎症标志物，可能对于早产预测有重要意义。

研究表明，感染或炎症是引起早产的重要危险因素［8］。炎性信号通路的激活促进了胎膜炎症细胞因子IL-8和COX-2的产生，两者均能导致宫颈成熟，促进子宫收缩［9］。目前炎症的标记物包括外周血白细胞、中性粒细胞数、CRP、NLR。炎症标记物仅需查血即可得到相关数据，简单易行，费用低廉，有很好的临床实用性。

NLR是一种敏感性和特异性均较高的炎症标志物，大量临床研究已证明NLR在多种感染性疾病和肿瘤中可以作为预后指标［10-12］。NLR升高的实质是中性粒细胞增多和淋巴细胞的减少。有学者认为，在全身炎症反应中，激素、趋化因子、细胞因子等生物因子限制了淋巴细胞的增殖与活化；与此相反，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可使中心粒细胞延迟凋亡，从而使中性粒细胞数目增多，这可能是机体抑制炎症反应刺激的一种天然防御机制［13］。NLR代表了中性粒细胞与淋巴细胞之间的平衡状态，NLR升高打破了炎症激活因子与炎症调节因子之间的平衡。NLR越高则表明这种失衡状态越明显，提示炎症越严重。本研究对妊娠晚期母体几种血清炎症指标（外周血白细胞数、中性粒细胞数、CRP、NLR）与早产相关性进行比较。结果发现，早产组外周血白细胞、中性粒细胞数、CRP、NLR显著高于胎盘非炎症组。但NLR在预测早产发生中，敏感度、特异性方面均优于外周血白细胞、中性粒细胞数或CRP。结果显示，早产组在子痫前期、胎膜早破及新生儿低体重和新生儿窒息发生率明显高于非早产组。结合既往文献，我们推测NLR升高可能提示母体已经存在低度全身炎症反应。而炎症因子可能通过影响胎盘胎膜发育最终增加子痫前期、胎膜早破等不良妊娠结局发生。因此，NLR可能对于保胎患者保胎时间的预测有一定的临床价值。

已有学者发现，高NLR孕妇孕期出现子痫前期、胎膜早破等不良妊娠结局风险增加［6，14］。因此，在今后的研究中，应当进一步对不同孕周NLR与不良母体结局（如：子痫前期、早产、胎膜早破、死胎等）及不良胎儿及新生儿结局（如：胎儿生长受限、新生儿低体重、新生儿窒息）相关性设计开展前瞻性、更加深入的研究。综上所述，本研究结果提示：晚孕期NLR增高可作为预测早产发生风险的一项有效的实验室指标。NLR具有简便、经济、易得的优点，作为早产预测评估的一个有益补充，值得临床尤其是基层推广应用。

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