乳腺实性乳头状癌临床病理特征及预后分析

陈文静 张江宇 陈中扬 吴坤河 郜红艺 林慧娟 王健

广东省妇幼保健院，广州医科大学附属广东省妇儿医院 1病理科，2乳腺科（广州 510010）

乳腺实性乳头状癌（solid papillary carcinoma，SPC）是一种少见的、恶性程度较低的肿瘤［1］。2012年最新版WHO乳腺肿瘤分类［2］首次将其归入一种新的特殊亚型，分为原位SPC和SPC伴浸润两个级别。由于肿瘤少见，临床病理诊断易误诊，影响治疗。既往虽有少量文献报道，但临床资料（如影像学、乳管镜检查）信息少，未能全方位展示肿瘤特点，本文收集23例SPC较详细临床病理资料，对其临床病理特征、鉴别诊断及预后进行探讨，旨在提高对SPC的认识，减少漏诊和误诊。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2013年3月至2017年11月广东省妇幼保健院病理科988例乳腺癌，按《WHO乳腺肿瘤分类》［2］，找到SPC共23例。收集患者相关的临床资料，包括年龄、肿瘤大小及部位、分化程度等。部分病例术前行超声、钼靶或乳管镜检查。对研究对象定期随访。

1.2 方法

1.2.1 影像学检查乳腺X线检查评估肿物的位置、密度、形态、边缘、钙化有无及钙化形态、周围结构等。乳腺超声检查评估肿物的回声、形态、边界、大小、内部血流情况及周围腺体结构受累情况。两者均使用乳腺影像报告数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）［3］评估及分级，4级以上视为阳性。

1.2.2 病理学检查标本均经10%中性福尔马林固定、石蜡包埋、常规切片、HE染色。免疫组化染色抗体包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）、p63、CK5/6、嗜铬素A（CgA）、突触素（Syn）和Ki-67均购自福州迈新公司。采用Ventana Ultra View两步法进行免疫组化染色。ER、PR、p63和Ki67阳性标准为胞核着棕黄色颗粒。CK5/6、CgA、Syn胞质棕黄色颗粒为阳性。HER-2的判定参照《乳腺癌HER-2检测指南》［4］。乳腺癌的临床分子分型按照《乳腺癌HER2检测指南（2014版）》［5］。

1.3 统计学方法应用SPSS 17.0软件进行统计学处理，采用两独立样本t检验和Fisher确切概率。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征23例实性乳头状癌患者均为女性，最小年龄32岁，最大74岁，平均（57.57±11.98）岁，左侧14例，右侧9例。肿瘤平均直径为（1.69±1.19）cm。首发症状以乳头溢液16例，乳腺肿块7例。7例行乳管镜检查，6例考虑导管内乳头状瘤，1例考虑导管内癌。部分病例行影像学检查。见表1。

表1 部分SPC影像学诊断结果Tab.1 Partial imaging diagnosis results of SPC例

2.2 病理形态特点23例SPC中，15例为原位SPC，8例为SPC伴浸润。4例术前粗针穿刺活检，1例术前诊断为导管上皮不典型增生，原位癌待排，术后诊断为原位SPC。3例术前诊断为黏液癌，术后诊断为SPC伴浸润。大体肿瘤边界较清晰，直径0.3～5 cm，切面灰白、实性，质地较硬。SPC肿瘤在低倍镜下为终末导管小叶单位的膨胀性生长，看似实性结构（图1A）。高倍镜下，肿瘤细胞排列呈实性，细胞中可见到纤细纤维血管轴心（图1B）；肿瘤细胞呈卵圆形、上皮样，细胞异型性不明显或轻度异型，部分可见浆细胞样细胞；大部分可见到灶性以上黏液成分（图1C）。11例原位SPC显示肿瘤内纤维血管轴心和导管周围存在部分或完整的肌上皮（图1D、1E），4例周边肌上皮消失，但边缘光滑，未见周围间质有纤维增生或淋巴细胞聚集反应。8例SPC伴浸润，显示部分区域细胞巢周围肌上皮消失，边缘呈不规则浸润性生长，有炎症和促纤维间质反应。免疫组化ER、PR均表达阳性，HER-2均阴性；CgA阳性率60.87%（14/23）（图1F），Syn阳性率86.96%（20/23）。8例SPC伴浸润中，Luminal A型5例，Luminal B型3例。

2.3 原位SPC和SPC伴浸润临床病理情况比较原位SPC组和SPC伴浸润组比较，在平均年龄、平均直径、神经内分泌标志物及增殖标志物Ki67上差异无统计学意义（P＞0.05），而在肌上皮标志物P63和CK5/6上差异有统计学意义（P=0.001、P=0.019）。原位SPC患者均行保乳术及前哨淋巴结活检，前哨淋巴结共32枚，未见转移。SPC伴浸润患者行乳腺癌改良根治术及前哨淋巴结活检，前哨淋巴结共19枚，1枚转移。原位SPC组和SPC伴浸润组淋巴结转移比较差异无统计学意义（P=0.373）。见表2。随访1～56个月，平均（23.5±9.6）个月，2例SPC伴浸润失访，余21例未见复发。

3 讨论

既往SPC被诊断为导管内癌伴神经内分泌分化，直到最新版《WHO乳腺肿瘤分类》［2］明确将SPC定义为一个独立类型。本组SPC平均年龄57.57岁，浸润性SPC肿瘤平均直径1.69 cm，提示SPC是老年发病、体积较小的恶性肿瘤。

临床表现主要为乳头溢液和乳腺肿块，影像学上超声和钼靶阳性率分别只有60%和61.53%，乳管镜85.71%（6/7）诊断为导管内乳头状瘤，易误诊为良性病变，可能由于肿瘤体积小，边界较规整有关。组织学低倍镜下显示边缘清晰的球茎样生长，实性肿瘤结构［6］，其内可见纤细纤维血管轴心，肿瘤细胞排列密集［7］。细胞核轻度异型，核分裂罕见［8］。部分病例（19/23）可见到细胞外黏液。神经内分泌标志物CgA阳性率60.87%（14/23），Syn阳性率86.96%（20/23），较既往报道50%稍高［1］，存在由于肿瘤神经内分泌物不表达而诊断为非特殊类型乳腺癌的可能。

图1 SPC病理学特点Fig.1 Pathological characteristics of SPC

表2 原位SPC和SPC伴浸润临床病理情况Tab.2 Clinicopathological features of solid papillary carcinoma in situ and solid papillary carcinoma with infiltration 例

诊断SPC是否伴浸润时易出现困惑，主要根据生长模式，肌上皮对SPC的诊断有一定的帮助［9］。如果肌上皮存在，一般认为是在SPC原位癌阶段，但如果肌上皮标记缺失，也不能认为一定是肿瘤发生膨胀性浸润。部分文献报道认为肌上皮缺失是浸润主要依据，但原位SPC癌巢的大小与肌上皮有一定关系，巢团直径＜2 mm，大部分肌上皮仍存在，但癌巢较大时，周围肌上皮较易缺失［10］。因此，笔者认为应该根据肿瘤边缘是否规则来判定浸润，如果肿瘤细胞轮廓不规则，呈锯齿状，周围促纤维增生或炎细胞浸润，提示浸润。因此，根据肿瘤境界与肌上皮的存在与否可以见下列3种类型：（1）肿瘤边界清楚，有肌上皮；（2）肿瘤边界清楚，但无肌上皮；（3）肿瘤边界不清，无肌上皮。笔者认为，前两者是原位癌阶段，后者为浸润阶段。

原位的SPC纤维血管轴心纤细，有时可不明显，组织学上应与实性导管内癌相鉴别。本研究中有1例原位SPC术前穿刺亦被诊断为不典型增生，原位癌待排，两者确实需要鉴别。实性型导管内癌肿瘤细胞生长活跃，常伴坏死，很少见到黏液渗出及浆细胞样细胞，实性区未见纤维血管轴心。富含黏液的SPC易与黏液癌混淆，丰富的细胞外黏液充溢于肿瘤细胞之间，使SPC中纤细的纤维血管轴心更不易辨认，形态上与黏液癌相似，尤其是B型黏液癌，亦表达神经内分泌标志物，因此两者鉴别有时是有困难的，尤其是在穿刺活检等小标本中。本研究中浸润SPC术前有3例进行穿刺活检，均诊断为黏液癌，鉴别重点在于需仔细寻找SPC实性区域中纤细的血管轴心，加以鉴别。SPC还需与导管内乳头状瘤伴非典型增生或原位癌及导管内乳头状癌鉴别。后两者虽然可以见到纤维脉管轴心，但乳头轴心通常较为宽大、明显，且一般不呈实性结构。

由于实性乳头状癌报道数量较少，目前尚未找到靶点药物进行治疗［11-12］。有学者认为，与伴有神经内分泌分化的导管内癌相比，原位SPC证实无病生存期更长。本组数据显示，SPC无论是原位还是浸润，均表达ER、PR，不表达HER-2和CK5/6，低表达Ki67。本组SPC伴浸润luminal A型5例，luminal B型3例，淋巴结转移仅1例，随访未见肿瘤复发和死亡，提示SPC的预后较好。患者随访时间不算长，可能需要更长时间验证。

［1］SAREMIAN J，ROSA M.Solid papillary carcinoma of the breast：a pathologically and clinically distinct breast tumor［J］.Arch Pathol Lab Med，2012，136（10）：1308-1311.

［2］SUNIL R L，LAN O E，STUART J S，et al.WHO classification of tumours of the breast［M］.4th ed.Lyon，France：IARCPress，2012：108-109.

［3］American College of Radiology.Breast imagining reporting and data system atlas（BI-RADS atlas）［S］.Reston VA：American College of radiology，2013.

［4］《乳腺癌HER2检测指南（2014版）》编写组.乳腺癌HER2检测指南（2014版）［J］.中华病理学杂志，2014，43（4）：262-267.

［5］中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017年版）［J］.中国癌症杂志，2017（9）：695-759.

［6］郑小草，葛荣，蒙伶俐，等.乳腺实性乳头状癌的临床病理研究［J］.中国癌症杂志，2014（3）：208-211.

［7］SHUANGPING GUOA，YINGMEI WANG，JOSEPH ROHRB，et al.Solid papillary carcinoma of the breast：A special entity needs to be distinguished from conventional invasive carcinoma avoiding over-treatment［J］.The Breast，2016，26：67-72.

［8］胡锦涛，成志强，邵牧民，等.乳腺实性乳头状癌伴浸润性癌临床病理分析［J］.临床与实验病理学杂志，2016（11）：1203-1206.

［9］吴焕文，刘旭光，李俊杰，等.乳腺实性乳头状癌中的肌上皮细胞改变［J］.诊断病理学杂志，2017（12）：892-896.

［10］TAN B Y1，THIKE A A，ELLIS I O，et al.Clinicopathologic characteristics of solid papillary carcinoma of the breast［J］.Am J Surg Pathol，2016，40（10）：1334-1342.

［11］纪光伟.精准医疗时代的乳腺癌治疗［J］.实用医学杂志，2017，33（9）：1369-1372.

［12］宋尔卫，龚畅，金歆.乳腺癌转化医学研究的热点问题及思考［J］.实用医学杂志，2017，33（1）：1-6.