洛铂用于结直肠癌术中腹腔灌洗化疗的近期疗效分析

苏昊 周海涛 王锡山 关旭 赵志勋 周志祥 刘骞 王鹏 王雪玮包满都拉 张育荣 马运宾 周金涛 陈怀堽 刘明 史薪祥 梁建伟裴炜 刘正 姜争 郑朝旭

结直肠癌已经成为我国男性第五位、女性第四位高发性恶性肿瘤，位居我国恶性肿瘤死因的第五位［1］。尽管在过去的20多年结直肠癌的诊断和治疗方面取得了巨大进步，但肿瘤转移仍然是治疗失败的主要原因［2］。肝脏、肺、腹膜是结直肠癌患者术后最容易发生转移的部位，其中7～15%的患者初始手术时便已发现存在腹腔种植转移［3-4］，另有4～19%的患者在根治手术后出现腹膜种植转移［3］。研究发现，右半结肠癌、肿瘤浸润肠腔超过1/2周、组织类型分化差、肿瘤浸润浆膜或浆膜外、有淋巴结转移、术前CEA≥10 ng/mL均为术后发生腹腔种植转移的高危因素［5-6］。

腹腔化疗作为治疗和预防结直肠腹腔种植转移的重要方法，越来越受到国内外临床学者的重视［7-8］。洛铂是第三代铂类抗肿瘤新药，与传统的铂类药物相比，具有相同的抑制结直肠癌细胞转移的疗效［9］，但胃肠道反应及骨髓抑制作用较轻，毒副作用低，仅可能对血小板有一定的抑制作用，目前已应用于晚期结直肠癌的治疗［10-12］。但关于洛铂用于结直肠癌腹腔化疗的研究较少，本研究意欲探索洛铂用于结直肠癌术中腹腔灌洗化疗以预防术后肿瘤腹腔种植的安全性和可行性，现报道如下。

资料与方法

一、研究设计

选取中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科于2016年11月1日至2017年11月1日行结直肠癌根治手术患者，采用随机数余数分组法前瞻性随机分为洛铂腹腔灌洗化疗组（研究组）和无腹腔化疗组（对照组）。所有入组患者均取得知情同意并签署知情同意书。研究通过中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准（审批号：16-147/122），并遵守赫尔辛基宣言及药物临床试验管理规范指南（GCP）实施。

入组标准：①病理诊断为结直肠腺癌；②年龄18～70岁；③经胸腹盆CT排除肝脏、肺、腹膜及其余脏器的远处转移；④肿瘤浸润肠腔超过1/2周；⑤临床分期T4或N＋；⑥结肠镜示肿瘤下缘距肛缘≥10 cm。

排除标准：①结直肠多原发癌；②术前新辅助放疗或化疗；③贫血、白细胞减少症、血小板减少症或低蛋白血症；④未规律控制的糖尿病；⑤曾患免疫系统疾病、结缔组织病或血液系统疾病；⑥既往患恶性肿瘤；⑦肝肾功能异常。

二、研究方法

患者随机分组后，行常规腹腔镜手术或传统开放手术治疗。肿瘤切除、肠道吻合后，以1 000 ml蒸馏水冲洗腹盆腔，吸尽冲洗液，于术区留置引流管。对照组按常规手术流程，逐层关闭腹部切口或腹腔镜穿刺孔，结束手术；研究组关闭腹部切口或腹腔镜穿刺孔后，将溶解60 mg洛铂（海南长安国际制药有限公司）的500 ml 5%葡萄糖水（糖尿病人使用蒸馏水）经引流管注入腹盆腔，夹闭引流管，并于手术结束6 h后打开，将灌洗液引出。

两组患者均于术后第1 d开始进流食。恢复排气排便，同时未出现吻合口漏可进半流食，并拔除腹腔引流管。术后第1 d、第3 d、第5 d监测白细胞及血小板水平，术后第1 d、第5 d监测肝肾功能状态。术后2 w监测血小板水平。术后观察肠道排气、排便时间、拔管时间、住院时间以及有无出血、吻合口漏、肺部感染、肠梗阻、腹盆腔脓肿、切口愈合不良等并发症。术后根据病理情况制定后续辅助治疗方案。

三、统计学分析

全组患者临床资料采用SPSS 22.0软件对数据进行分析，计量资料用平均数±标准差（±s）表述，采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有显著统计学意义。

结 果

一、一般资料

共入组患者160例，其中洛铂腹腔灌洗化疗患者（研究组）80例，未行术中化疗患者（对照组）80例。随访截止至2018年1月1日，无失访病例。从患者的性别、平均年龄、初诊临床分期等基础因素分析，各组变量间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 患者的一般资料情况

二、手术情况及术后病理分期

所有患者均行手术切除肿瘤并行Ⅰ期肠道吻合，无术中行预防性小肠或结肠造口病例，无单纯探查手术或单纯造口手术病例。研究组有9例患者，对照组有8例患者行开腹手术，两组之间差异无明显统计学意义（χ2=0.066，P=0.798），其中研究组中有3例患者，对照组中有2例患者行腹腔镜手术时因腹腔粘连严重或结肠肿瘤侵犯侧腹壁等原因中转开腹。研究组中1例患者探查见肝脏转移瘤，1例患者发现腹膜种植转移，对照组中3例患者探查见肝脏转移瘤，该5名患者术前胸腹盆CT均未发现肝脏及腹膜转移，故未做退组处理。两组在手术时间、术中出血量以及术后病理分期等方面差异均无明显统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

三、肠道功能恢复及术后并发症情况

两组患者术后恢复排气时间分别为3.2±0.7 d和 3.3±0.8 d（t=-0.860，P=0.392），排便时间分别为5.3±1.0 d和5.5±0.9 d（t=-1.095，P=0.524），两组之间差异无显著统计学意义。术后总并发症发生率分别为11.2%和12.5%，两组之间差异亦无统计学意义（t=0.060，P=0.807）。研究组有1例直乙交界癌患者术后第2 d活动后自引流管出现约400 ml暗红色血液，对照组有1例上段直肠癌患者术后第1 d自肛门排出暗红色凝血块约500 ml，此两名患者均予药物治疗及输血后顺利出院。研究组有1例乙状结肠癌患者、1例直肠癌患者和对照组的2例直肠癌患者术后出现吻合口漏，再次行横结肠造口术，术后均顺利出院。余并发症均经相应治疗后痊愈，见表3。

四、化疗副反应及血液、肝肾毒性

两组患者术后第1 d、第3 d、第5 d白细胞及血小板数量之间均差异无统计学意义（均P＞0.05），术后2 w时血小板数量之间差异亦无统计学意义（t=0.168，P=0.867）。术后出现肝肾功能异常、消化道反应患者数量之间差异均无统计学意义（均P＞0.05）。研究组有1例患者术后第1 d出现躯体及四肢的药物性皮疹，服用盐酸西替利嗪治疗后缓解，见表4。

表2 患者的手术情况及病理分期

讨 论

结直肠癌根治术后腹腔种植转移是治疗失败的一个重要原因［13］。目前认为，导致结直肠癌根治手术后腹腔复发和转移的因素主要包括：（1）患者在实施手术前，腹腔内就已经存在游离的癌细胞种植转移；（2）实施手术治疗过程中，引发肿瘤表面的癌细胞脱落种植转移；（3）术中转移淋巴结破裂或淋巴管癌栓破裂、血管癌栓破裂形成腹腔游离癌细胞；（4）手术导致腹膜出现损伤，患者自身抵抗能力下降，使得癌细胞种植和生长的速度更快［14-15］。

术后早期进行腹腔化疗联合静脉化疗是目前预防结直肠癌术后腹腔种植转移的主要方法。早期进行腹腔化疗有很多优点［16］：（1）腹腔内尚未形成粘连，药物可以有效到达腹腔内各个间隙，与游离癌细胞充分接触，且术后初期，患者体内癌细胞负荷小，化疗药物可达到较好疗效；（2）腹膜为半透膜，细胞毒类药物分子量较大，通过“腹膜——血浆屏障”的速率较慢，腹腔内的药物浓度较血药浓度高，且维持时间长；（3）化疗药物经毛细血管和淋巴管吸收后，经门静脉进入肝脏，可以杀伤转移致肝脏的癌细胞，同时由于肝脏的首次效应，仅一小部分药物进入体循环，从而全身不良反应较轻。因此，腹腔化疗是一种高选择的区域化疗，药物的全身不良反应轻，局部作用效果持久，推荐在术后早期进行腹腔化疗以预防种植转移［17-18］。

表3 患者的肠道功能恢复及术后并发症情况

表4 患者的化疗副反应及血液、肝肾毒性情况

洛铂是新一代铂类抗肿瘤药物，对结直肠肿瘤细胞具有与奥沙利铂同样的抑制转移作用［9］，但除仅对血小板有一定抑制作用外，胃肠道反应、神经毒性以及对白细胞的抑制均较轻微，因此从理论上讲更加适合于术中腹腔化疗使用。既往有研究将洛铂应用于妇科肿瘤的腹腔化疗［19］，但用于结直肠癌术中腹腔化疗的研究较少。曾有研究于术中将40 mg洛铂溶解于20 ml 5%的葡萄糖水喷洒于瘤床，结果发现洛铂并未对结直肠癌患者术后的切口愈合、腹腔感染以及术后粘连性肠梗阻产生影响［20］，但该研究中 ，溶解洛铂的溶剂较少，可能无法充分到达腹腔内的所有间隙，同时该研究亦没有观察术中腹腔化疗对术后吻合口漏、腹腔及肠腔出血等重要术后并发症的影响。

在正常人体腹腔中，存在少量液体对肠道蠕动起着润滑作用，其量一般不超过200 ml。本研究中，采用500 ml葡萄糖水作为溶剂将洛铂注入盆腹腔，因此可以溶解洛铂充分到达盆腹腔的所有间隙。在手术中，于腹腔镜的监视下可见，平卧位时经引流管注入500 ml洛铂溶液后，可以观察到盆腔、双侧膈下、双侧结肠旁沟及小肠系膜间隙中均可见洛铂溶液。体外研究表明，在120 mg/L的浓度下，洛铂对结直肠癌侵袭和迁移能力的抑制率达到（91.67±2.57）%［16］，因此课题组将60 mg洛铂溶解于500 ml的溶剂中，以期获得对腹腔内可能存在的结直肠癌细胞产生较强的抑制作用，而60 mg/患者的剂量也远低于成人静脉使用时推荐的50 mg/m2体表面积的剂量，因此应该不会对患者产生明显的毒副反应。

是否增加术后并发症并减缓术后肠道功能恢复是影响术中腹腔化疗应用的主要因素。本研究显示，采用60 mg洛铂的术中腹腔灌洗化疗并未增加术后吻合口漏、粘连性肠梗阻及术后出血等严重并发症的发生，而在关闭腹部切口及穿刺孔后经引流管向盆腹腔注入化疗药物，避免了药物接触腹部切口，因此也不增加切口感染、切口裂开及愈合延迟等并发症。由于化疗药物通过“腹膜——血浆”屏障过程缓慢，因此在术后6 h内进入体循环中的洛铂剂量较低，从而对血液系统及全身的毒副反应较轻微。在静脉使用时，洛铂最主要的不良反应是血小板减少，并通常在注射药物后2 w开始。而在本研究中，两组患者在术后白细胞、血小板水平及对肝、肾功能影响方面均无差异，在术后2 w时，研究组患者无一例出现血小板减少，并且血小板数量与对照组无差异。在肠道功能恢复方面，两组患者的恢复排气、排便时间均相同，术后住院时间亦无差异。因此，本研究结果显示，洛铂术中腹腔灌洗化疗并不增加术后并发症的发生，亦不影响肠道功能的正常恢复，同时也没有明显的化疗药物的毒副反应，具有良好的安全性和可行性。

综上所述，洛铂用于结直肠癌术中腹腔灌洗化疗安全可行，并且从理论上讲可能对术后腹腔种植转移存在一定的抑制作用。但本研究样本数较少，且随访时间较短，因此还需进一步开展前瞻性、多中心、大样本的随机对照临床研究来明确术中洛铂腹腔灌洗化疗在结直肠癌治疗中的作用。

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