体外高频热疗联合健脾理气抑瘤方治疗晚期肝细胞癌临床研究

周宇姝，招柏明，张晓轩，龙顺钦，杨小兵，吴万垠

1.广东省中医院，广东 广州 510120；2.中山大学附属第三医院，广东 广州 510370

原发性肝细胞癌(HCC)的发病率和致死率非常高[1]，我国约占全球病例的50%[2]。肝癌病情进展快，预后不良，大多患者确诊时已属晚期。目前，晚期肝癌的有效治疗选择有限，且疗效欠佳，故探索一种低毒有效的治疗模式成为肿瘤界亟待解决的问题。体外高频热疗具有抑制肿瘤细胞生长与迁移，促进细胞凋亡等的作用，成为除放化疗、分子靶向、生物免疫疗法以外的治疗肝癌的重要方法[3]。健脾理气抑瘤方是省级名中医、广东省中医院肿瘤科吴万垠教授治疗晚期HCC的经验方，被应用于临床十余年，已取得较好疗效[4]。本研究通过前瞻性的研究方法，对晚期HCC患者采用体外高频热疗联合健脾理气抑瘤方治疗，评价该治疗方案对患者的近期疗效(疾病控制率)、疾病进展时间及总生存期的影响，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 纳入标准 ①经影像学或病理确诊为HCC；②年龄18～80岁；拒绝或不能介入、放化疗、生物免疫治疗；③中医辨证分型属肝郁脾虚型；④2010年国际抗癌联盟(UICC)/美国癌症联合委员会(AJCC)[5]TNM(Tumor Node Metastasis)分期为Ⅲb～Ⅳ期；⑤美国东部协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)体力状况评分(Performance status scale，PS)0～3分；⑥Child-Pugh肝功能评分A级或B级；⑦预计生存期≥3月；⑧心、肺、肾、骨髓机能基本正常；⑨签署知情同意书，能配合随访。

1.2 排除标准 ①哺乳期妇女或妊娠；②正在接受放疗、化疗、生物免疫治疗；③合并未控制的活动性结核或严重感染性疾病；④合并不易控制的精神疾病或精神障碍。

1.3 一般资料 2010年9月—2012年12月广东省中医院肿瘤科共纳入病例41例，联合治疗组20例，年龄32～78岁，中位年龄55岁；男19例，女1例；PS评分1分8例，2分8例，3分4例；Child-Pugh肝功能评分A级13例，B级7例；TNM分期Ⅲb～Ⅲc期10例，Ⅳa～Ⅳb期10例。中药组21例，年龄40～76岁，中位年龄56.5岁；男20例，女1例；PS评分1分11例，2分7例，3分3例；Child-Pugh肝功能评分A级15例，B级6例；TNM分期Ⅲb～Ⅲc期11例，Ⅳa～Ⅳb期10例。2组治疗前年龄、性别、Child-Pugh肝功能评分、TNM分期、PS评分等经统计学处理，差异均无统计学意义(P＞ 0.05)。

2 治疗方法

2.1 中药组 给予健脾理气抑瘤方口服治疗。处方：党参、薏苡仁、八月札、白花蛇舌草、重楼各30 g，白术、茯苓、柴胡、法半夏、莪术、山楂各15 g，甘草6 g。上述药物每剂加水1 200 mL，煎煮成500 mL，早、晚各温服1次，每次250 mL，每天1剂，治疗30天为1周期。

2.2 联合治疗组 给予体外高频热疗联合健脾理气抑瘤方口服治疗。①体外高频热疗治疗方法。设备：体外高频热疗机(珠海和佳公司；型号：HG-2000)，输出功率Max：1200 W，电磁波频率：13.56 MHz。定位：患者取平卧位，根据患者影像学检查确定肝癌病灶部位。将电极板分别对置于病灶对应的背部和腹部，与体表距离为3～7 cm，温度为42.5～43℃，以患者能耐受为度。治疗时间：每次1 h，至少每周3次。②健脾理气抑瘤方治疗同中药组。

2组均接受3周期以上的治疗。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 观察2组患者的疾病控制率(Disease control rate，DCR)、疾病进展时间(Time to progression，TTP)、总体生存期(Overall survival，OS)、PS及不良反应。

3.2 统计学方法 采用SPSS16.0软件进行数据处理与分析。计量资料予正态性检验了解是否符合正态分布，符合正态分布的数据采用配对样本t检验，不符合正态分布的数据采用非参数检验；采用Kaplan-Meier进行生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 ①近期疗效：DCR：在首次治疗2月后，根据《实体瘤的疗效评价标准1.1》[6]评价。疗效分为疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)、部分缓解(PR)和完全缓解(CR)。疾病控制率计算公式：(CR+PR+SD)/总例数×100%。②远期疗效：TTP：开始治疗首日至影像学评价为疾病进展的时间；OS：开始治疗首日至死亡或失访的时间。

4.2 体力状况评分标准 根据ECOG所订体力状况(PS)评分标准。0分：正常活动；1分：有症状，但几乎完全可自由活动；2分：有时卧床，但白天卧床时间不超过50%；3分：需要卧床，卧床时间白天超过50%；4分：卧床不起；5分：死亡。

4.3 不良反应 依据《抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO标准)》[7]进行评价。

4.4 脱落及随访情况 随访截至2014年3月31日，中药组1例患者因未遵循治疗方案而出组，实际可进行疗效评估的病例为40例，已死亡31例。

4.5 2组近期临床疗效比较 2组均无CR、PR病例。联合治疗组SD 5例，PD 15例，DCR为25.0%；中药组SD 3例，PD 17例，DCR为15.0%。联合治疗组疾病控制率(DCR)略高于中药组，2组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

4.6 2组T T P比较 见表1，图1。联合治疗组TTP为4.5月，中药组为3.1月，2组比较，经Log-rank检验，差异有统计学意义(P＜0.01)。结合临床可认为体外高频热疗联合健脾理气抑瘤方能够延缓晚期肝癌患者肿瘤进展时间。

4.7 2组O S比较 见表2，图2。联合治疗组OS为6.6月，中药组为5.5月，2组比较，经Log-rank检验，差异有统计学意义(P＜0.01)。结果提示体外高频热疗联合健脾理气抑瘤方能够延长晚期肝癌患者总体生存时间。

表1 2组T T P比较

图1 2组患者疾病进展时间曲线

表2 2组O S比较

图2 2组患者总体生存时间曲线

4.8 2组治疗前后P S评分比较 见表3。治疗前，联合治疗组PS评分与中药组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，2组具有可比性。治疗后，与本组治疗前比较，2组PS评分均降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)。且联合治疗组PS评分降低更明显，2组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

4.9 不良反应 观察过程中，2组患者均未见因不良反应而终止治疗，未出现明显的血液学、胃肠道及肝肾毒性反应，未出现治疗相关的死亡。

表3 2组治疗前后P S评分比较(±s) 分

表3 2组治疗前后P S评分比较(±s) 分

与治疗前比较，①P＜0.05；与中药组治疗后比较，②P＜0.05

组 别联合治疗组中药组n 20 20治疗前1.89±0.10 1.88±0.08治疗后1.49±0.08①②1.65± 0.09①

5 讨论

原发性肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤，其发病率全球居于第3位[1]，在我国的恶性肿瘤死亡率位居第3位[8]。晚期HCC患者的体力状况相对差，难以耐受介入、化疗的毒副反应。分子靶向药物的价格较昂贵，故临床应用不具备普适性。体外高频热疗是利用局部加热的方法使肝癌病灶内温度上升超过肿瘤细胞的阈值，导致癌细胞凋亡的一种物理治疗方法。其机制是利用高频振荡电流作用于人体深部组织，产生高频电磁振荡效应和内生热使癌细胞内部达到高温，诱导细胞凋亡[9]。近年广泛应用于恶性肿瘤的临床治疗。研究表明，热疗具有提高机体免疫力[10～11]，与放化疗等协同杀伤肿瘤的作用[12～13]。体外高频热疗治疗耐受性较好，安全性高，被誉为肿瘤界的“绿色疗法”之一。

中医药是原发性肝癌综合治疗模式中的重要组成部分，在配合现代治疗手段增效减毒，改善患者生活质量等方面的作用不可小觑。肝癌的中医基本病机为肝气郁结，脾气亏虚，广东省中医院肿瘤科吴万垠教授针对此病机，在于尔辛教授的健脾理气方[14]基础上，采用“以病为本、证为纲，病证结合，佐以对症”的“三位一体”法，创制了健脾理气抑瘤方。首先辨病(即确立肝癌的诊断和分期)，再辨证(即确立肝癌的中医证型)，最后结合对症(即依据患者目前的主要症状体征)来遣方用药。方中以党参、法半夏、茯苓、白术扶正益气健脾，燥湿化痰；甘草益气补中、调和诸药。其意在补益后天之本，寓有“培土达木”之意；辨病以重楼、白花蛇舌草散结抑瘤、清热解毒，八月札、莪术理气消积活血化瘀；对症以山楂和胃增纳。全方体现了祛邪与扶正兼顾，辨证与辨病结合的中医特色与优势。攻与补兼施，标与本兼治，做到“扶正而不助邪，消积而不伤正”。临床应用健脾理气抑瘤方治疗晚期肝癌疗效较满意。前期临床研究采用健脾理气抑瘤方与多种现代医学治疗方法相结合治疗晚期肝癌取得了较满意的效果：健脾理气方药联合亚砷酸治疗能延长晚期HCC患者的总生存期及疾病无进展时间(PFS)[15]；联合细胞因子介导的杀伤细胞(CIK)可提高患者体力状况评分[16]，改善免疫功能和生活质量[17]。实验研究表明，健脾理气抑瘤方可抑制肝癌HepG2细胞的增殖，诱导肝癌细胞凋亡[18]。

基于以上的研究背景及研究基础，本研究运用健脾理气抑瘤方与体外高频热疗结合治疗晚期HCC患者，在延长患者生存时间(TTP、OS)方面体现出一定的治疗优势。联合治疗组较单纯健脾理气抑瘤方治疗的中药组患者TTP明显延长，为4.5月比3.1月；OS亦明显延长，为6.6月比5.5月。索拉非尼是首个FDA批准用于治疗晚期HCC的分子靶向药物，其作用机制是通过阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路来抑制肝癌细胞增殖。关于索拉非尼两项著名的国际多中心Ⅲ期临床研究分别为西方研究(SHARP[19]试验)和东方亚裔研究(Oriental[20]试验)。两项研究纳入标准相同，即患者PS为0～2分，肝功能Child-Pugh A级。经对患者基线分析发现合并丙肝、PS评分0分是生存获益因素。流行病学证实，西方国家肝癌患者多合并丙肝，而中国肝癌患者多合并乙肝[21]，因此，SHARP[19]试验中索拉菲尼治疗组的mOS和mTTP均较Oriental[20]试验延长。香港玛丽医院开展一项索拉菲尼治疗晚期HCC的临床研究，结果表明中位生存时间为5月，劣于上述两项国际研究的结果。通过对患者基线特征分析表明，该研究所纳入患者合并乙肝感染的比例增高，合并丙肝感染的比例降低，且纳入患者的肝功能Child-Pugh分级更差(A级比例降低，B级比例升高，还纳入了更差的C级)。本研究与香港玛丽医院的研究[22]在生存获益方面情况相近，均劣于SHARP研究(mOS 10.7月，mTTP 5.5月)。分析其可能原因与纳入患者80%以上合并乙肝感染，尤其是与纳入了肝功能Child-Pugh B级和C级、PS评分3分的患者有关。在体力状况评分方面，本研究发现，治疗后联合治疗组改善患者体力状况优于单纯健脾理气抑瘤方组，体力改善情况较优，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示我们欲发挥中医药的最佳疗效一是要注重个体化，二要结合现代医学。找到中医药治疗的切入点，适时结合各种西医治疗手段，才能发挥中医药的协同增效的优势。在近期疗效方面，本研究2组患者的肿瘤疾病控制率(DCR)与SHARP和Oriental研究比较，未见优势。考虑与本研究纳入病例数相对较小等缺陷有关，期待通过增大样本量继续观察以提高客观性。

综上，在晚期HCC患者的综合治疗中，体外高频热疗与健脾理气抑瘤方联合应用具有协同的抗肿瘤作用，较单纯中药的疗效更高，明显延长了患者的生存期，改善了患者的体力状况，且无明显不良反应，为探索中西医结合治疗晚期HCC提供了临床依据。

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